NanoSonoChemotherapy for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (NSC4DIPG)

NSC4DIPG er et transnasjonalt Europeisk prosjekt med partnere fra Tyskland, Nederland og Norge. Konsortiet består av eksperter innen klinisk pasientbehandling, preklinisk medikamentutvikling, nanomedisin, ultralyddiagnostikk og -behandling og sonoporering. Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) er en meget aggressiv hjernetumor som hvert år rammer 300-400 barn i alderen fra 6 til 10 år i Europa. Det finnes i dag ingen behandling som kurerer denne sykdommen. Mer enn 95% av barn med DIPG dør innen 2 år etter diagnosen. DIPG er diffust lokalisert i hjernestammen som kontrollerer livsviktige funksjoner. Derfor er operasjon ikke mulig og strålebehandling veldig vanskelig. Kreftmedisiner har ingen virkning, fordi de ikke klarer å passere blod-hjerne barrieren og derfor ikke når det syke vevet. NSC4DIPG-prosjektet er nå formelt avsluttet hos SINTEF, men nanobærere utviklet i prosjektet skal testes in vivo for effekt hos prosjektpartnere. Hovedmålet med NSC4DIPG var å etablere nanosonokjemoterapi som ny behandlingsmetode for DIPG. Ved å kombinere nanobærere av ulike størrelser, fylt med optimaliserte medikamentkombinasjoner mot DIPG, med en midlertidig og lokal åpning av blod-hjerne barrieren ved hjelp av fokusert ultralyd og mikrobobler (sonoporering), ønsker man å oppnå en oppkonsentrering av medikamenter i det syke vevet i hjernen. Både nanomedisinene og ultralydbehandlingen skulle optimaliseres for best mulig effekt i behandling av DIPG. Videre skulle nye produkter i prosjektet bli karakterisert med hensyn på effekt og toksisitet i celle-baserte analyser. Forsøk i mus med implantert kreft fra pasienter skulle bli brukt for å teste effekten av de beste nanomedisinene og de optimale ultralydbetingelser. Etter endt prosjekt håpet man å ha utviklet 1-2 nye nanomedisinprodukter klare for videreutvikling og kliniske studier. Regulatoriske, etiske og markedsmessige spørsmål ble inkludert på alle trinn av produktutviklingen. Konsortiet har hatt to fysiske møter på Prinses Máxima Centre i Utrecht i Nederland, som har spesiell kompetanse på behandling av barn med kreft og har mye erfaring i behandling av DIPG pasienter. Senere ble det gjennomført regelmessige virtuelle møter grunnet pandemien. SINTEF gjennomførte totalt tre omfattende in vitro screeningstudier av flere typer medikamenter som kan forventes å ha en dødelig effekt på DIPG kreftceller. Først ble hvert medikament testet alene og deretter i ulike kombinasjoner. Flere typer relevante DIPG kreftceller ble dyrket i SINTEFs laboratorium som modellsystemer for in vitro testing av ulike medikament og nanobærere. Resultatene ble diskutert i partnermøter og resultatene av den første studien ble presentert i et av SINTEFs regelmessige brukermøter med representanter fra Kreftforeningen. Basert på disse resultatene ble det identifisert medikamentsynergier og det ble valgt ut én lovende medikamentkombinasjon for innkapsling i ulike typer nanobærere for videre in vitro og in vivo studier. SINTEF fremstilte også polymere nanobærere merket med to ulike fargestoffer, som kan brukes som modellsystem i in vitro og in vivo analyser for å studere hvordan disse nanobærere oppfører seg sammen med celler og fordeler seg i vev og i hjernen. Disse fargede nanobærere ble sendt til de andre partnerne for testing. Samtidig viste det seg at polymeren brukt i disse nanobærere ikke egnet seg til innkapsling av de mest aktuelle medikamentene. SINTEF utviklet derfor nye nanobærere basert på en annen polymer. Innledende test viste at disse egner seg for de aktuelle medikamentene og vi klarte å kapsle inn én av de interessante medikamentkombinasjoner fra screeningstudiene. Dessverre kom resultatene fra den siste screeningstudien for sent i prosjektet til at vi kunne kapsle inn den mest relevante kombinasjonen i våre partikler i dette prosjektet. Forskerne tilknyttet Prinses Máxima Centre i Nederland utførte flere innledende dyreforsøk, med og uten ultralydbehandling, med nye medikamenter som kan være interessant for DIPG, for å se om ultralyd øker medikamentkonsentrasjonen i hjernen. SINTEF har her bidratt med kvantifisering av medikamentene i de ulike organene. Første resultater indikerte at ultralyd har en positiv effekt. SINTEF gjennomførte mot slutten av prosjektet toksisitetsstudier av nanobærere fra andre partnere og alle ingredienser brukt til deres fremstilling i in vitro celle-baserte assay og viste at de ikke er toksiske i relevante, utvalgte cellelinjer. Disse nanobærere vil nå hos én av partnerne bli testet i dyreforsøk sammen med ultralyd og mikrobobler for å demonstrere potensialet av nanosonokjemoterapi som fremtidig behandling for DIPG.

DIPG er en aggressiv hjernekreft hos barn uten effektiv behandlingsmulighet og med meget høy dødelighet. NSC4DIPG prosjektet har bidratt med ny kunnskap rundt effekt av mange ulike medikamenter og medikamentkombinasjoner og har utviklet nye medikamentfylte nanobærere egnet for nanosonokjemoterapi, som vil følges opp av prosjektpartnerne i etterkant av prosjektet. Resultatene fra prosjektet kan få stor betydning for kreftpasienter i framtiden og dermed bidra til bærekraftsmål 3, god helse og livskvalitet. Prosjektet har gjennom tverrfaglig internasjonalt samarbeid etablert viktig ny kunnskap rundt effekten av medikament og medikamentkombinasjoner på DIPG cellelinjer, hvilke nanobærere som egner seg best for innkapsling av disse medikamentene, samt om ultralydbetingelser for sonoporering. SINTEF har gjennom prosjektet fått utvidet sin kompetanse innen medikamentscreening, preklinisk karakterisering, innkapsling av medikamenter og sonoporering, samt etablert samarbeid med en tysk bedrift.

NSC4DIPG er et transnasjonalt Europeisk prosjekt med partnere fra Tyskland, Nederland og Norge. Konsortiet består av eksperter innen klinisk pasientbehandling, preklinisk medikament utvikling, nanomedisin, ultralyddiagnostikk og -behandling og sonoporering. Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) er en meget aggressiv hjernetumor som hvert år rammer 300-400 barn i alderen fra 6 til 10 år i Europa. Det finnes ingen behandling i øyeblikket som kurerer denne sykdommen. Mer enn 95% av barn med DIPG dør innen 2 år etter diagnosen. DIPG er diffust lokalisert i hjernestammen som kontrollerer livsviktige funksjoner. Derfor er operasjon ikke mulig og strålebehandling veldig vanskelig. Kreftmedisiner har ingen virkning, fordi de ikke klarer å passere blod-hjerne barrieren og derfor ikke når det syke vevet. Hovedmålet med NSC4DIPG er å etablere nanosonokjemoterapi som ny behandlingsmetode for DIPG. Ved å kombinere nanobærere av ulike størrelser, fylt med optimale medikamentkombinasjoner mot DIPG, med midlertidig og lokal åpning av blod-hjerne barrieren ved hjelp av fokusert ultralyd og mikrobobler, vil man oppnå en oppkonsentrering av medikamenter i det syke vevet i hjernen. Både nanomedisinene og ultralydbehandlingen vil bli optimalisert for en best mulig effekt. Alle nye produkter vil bli nøye karakterisert og effekt og toksisitet testet i celle-baserte analyser. In vivo forsøk i mus med implantert kreft fra pasienter vil bli brukt for å teste effekten av de beste nanomedisinene og de optimale ultralydbetingelser. Spesiell fokus vil bli på å teste at den nye behandlingsmetoden er trygg for pasienten. Etter endt prosjekt håper man å ha utviklet 1-2 nye nanomedisinprodukter klare for videreutvikling og kliniske studier. Regulatoriske, etiske og markedsmessige spørsmål blir inkludert på alle trinn av produktutviklingen.