Understanding psychosis, cognitive impairment and motor symptoms induced by NMDA receptor dysfunction: mechanisms to prevention and therapy

Schizofreni er en av de mest alvorlige psykiatriske lidelsene med symptomdebut hovedsakelig i ung voksen alder, etterfulgt i mange tilfeller av livslang kronisk sykdom som genererer et høyt behov for oppfølging fra helsevesenet, sosiale vansker og redusert livskvalitet. Årsaken til schizofreni er så langt ukjent, de fleste medikamenter som brukes i behandlingen av lidelsene har blitt utviklet tilfeldig, og flere pasienter oppnår ikke tilstrekkelig god effekt av behandling. Et kjernesymptom på schizofreni er kognitive vansker, som ikke kan forbedres med dagens medisiner. Kognitive vansker er også sett hos pasienter med anti-NMDA reseptor (NMDAR) encefalitt. Dette representerer en nylig oppdaget form for autoimmun hjernebetennelse, der autoantistoffer mot glutamat reseptoren NMDAR induserer psykotiske symptomer som ikke kan skilles fra de som sees ved schizofreni i tillegg til kognitive vansker. Glutamat er en av de viktigiste nevrotransmitteren i hjernen som bidrar til at nevroner kommuniserer med hverandre. I dette prosjektet var formålet å undersøke den mulige fordelaktige effekten på schizofreni av legemidler som forbedrer NMDAR-funksjonen, spsifikt D-serin og rapastinel. I hjernen til yngre mus fant vi en nevrobeskyttende effekt av rapastinel mot celledød indusert av NMDAR-antagonisten MK-801. Effekt var større enn den som ble fremkalt av klassiske antipsykotika. På nettverksnivå fant vi en hittil ukjent interaksjon mellom NMDAR-agonister og antagonister, slik at samtidig administrering av rapastinel økte nevronal aktivering utløst av MK-801 i hjerneregioner som er viktige for schizofreni, som hippocampus, cingulate og retrosplenial cortex. Betydningen av disse resultatene for mekanismene som ligger til grunn for schizofreni må avklares av fremtidige studier. På funksjonsnivå fant vi at administrasjon av D-serin til mus med redusert glutamaterg nevrotransmisjon, grunnet en manglende komponent til NMDAR, gjenopprettet gamma-oscillasjoner i hjernen som er viktige for informasjonsprosessering. Disse prekliniske resultatene støtter den potensielle terapeutiske effekten av D-serin ved schizofreni, siden gamma-oscillasjoner har en viktig rolle for kognitiv fungering. Den norske delen av studien ga ny innsikt i den genetiske arkitekturen til schizofreni og hvordan denne overlapper med andre psykiske og nevrologiske lidelser, spesielt epilepsi. Epilepsi er en nevrologisk lidelse kjennetegnet ved overdreven glutamaterg nevrotransmisjon som fører til krampeanfall. De norske studiene fant at en stor del av den genetiske sårbarheten for epilepsi overlapper med både schizofreni, kognitive evner og hjernestrukturer, noe som tyder på felles underliggende biologi. De identifiserte overlappende genene var spesielt knyttet til nevroner. Videre undersøkelser av disse genene kan gi ny innsikt i de overlappende mekanismene mellom disse tilstandene, noe som kan brukes til å lage nye og mer effektive medisiner. Videre kan funnene bane vei for presisjonspsykiatri, der individuelle genetiske profiler kan brukes til å tilpasse risikovurdering og informere klinisk beslutningstaking og valg av medikamenter. I tillegg til dette har de norske studiene vist at schizofreni ser ut til å eksistere på et genetisk kontinuum på tvers av ulike psykiatriske lidelser, som i stor grad ser ut til å dele genetisk risiko med hverandre, noe som passer med den høye graden av overlappende symptomer og familiær risiko på tvers av sykdommene, noe som gir ny innsikt i de felles underliggende årsakene til disse sykdommene.

The consortium allowed a fruitful interdisciplinary interaction between investigators from different specialities as well as an exchange of knowledge, data and expertise on different methodologies. The overall project led to several publications and presentations at scientific meetings. Further it stimulated finding of new opportunities for future studies, for example including a translational metabolomic analysis. These preclinical results from the support the potential therapeutic efficacy of D-serine, that should be tested in the treatment of schizophrenia, since its actions may prove beneficial actions in restoring electrophysical properties which sustain perception and cognition. Thus, the project can lead to better treatment of people with schizophrenia. The project led to better understanding about the underlying genetic factors in schizophrenia and related traits. The findings also provide new insights into the origins and mechanisms of schizophrenia, which in general can lead to better treatment and care. The Norwegian part of the study provided new insight into the genetic architecture of schizophrenia and how this is overlapping with other mental and neurological disorders, particularly epilepsy.

Despite intense basic and clinical research in the last decades, the pathophysiological mechanisms underlying schizophrenia are still insufficiently understood, leading to a lack of innovation in its treatment. Moreover, especially those abnormalities associated with the chronic course of the disease, i.e. cognitive impairment and negative symptoms (blunted affect, social withdrawal), are still poorly alleviated by current antipsychotics. Extensive evidence suggests a glutamatergic component in schizophrenia. The recently described anti-NMDA receptor encephalitis induces psychotic symptoms largely indistinguishable from schizophrenia, including motor symptoms like catatonia-like states seen in severe forms of schizophrenia. Here we aim to determine in an interdisciplinary approach the possible beneficial effect of drugs enhancing NMDAR agonists, mainly D-serine, but in mouse models also sarcosine and rapastinel (Glyx-13), in alleviating behavioral abnormalities/clinical symptoms associated with NMDAR dysfunction in specific mouse models, as well as morphological alterations (focusing especially on hippocampal damage) and functional impairment (with focus on dysconnectivity and alterations of brain oscillatory activity) in patients with schizophrenia. We will investigate the effect of NMDAR enhancing strategies both in prodromal and chronic, therapy-resistant schizophrenia, determining as well possible genetic determinants of the therapeutic response. Our project has a central translational component: we will analyze, based on hints from literature, two genetically modified mouse lines with alterations in NMDAR in selective neuronal populations expressing the schizophrenia risk factor erbB4 or a specific NMDAR subunit, GluN2D. Data obtained in the animal models will be thoroughly compared and analyzed with those resulting from the clinical trials in all disease-relevant dimensions mentioned. Our ultimate goal is, by identifying novel molecular and cellular substrates