Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Understanding psychosis, cognitive impairment and motor symptoms induced by NMDA receptor dysfunction: mechanisms to prevention and therapy

Alternativ tittel: Forståelse av psykose, kognitiv svekkelse og motor symptomer indusert av NDMA-receptor dysfunksjon: mekanismer til forebygging og terapi

Tildelt: kr 2,5 mill.

Alvorlige psykiske lidelser begynner i ung voksen alder, fulgt i mange tilfeller av langvarige symptomer som gir behov for medisinsk behandling og sosiale problemer. Sykdomsmekanismene ved alvorlige psykiske lidelser slik som schizofreni er uklare, og de fleste medikamenter er utviklet uten empirisk grunnlag. Kjernesymptomene som psykose, humørforstyrrelse og kognitiv dysfunksjon, er til stede på tvers av forskjellige diagnostiske kategorier. Videre er psykiatriske lidelser assosiert med økt forekomst av epilepsi. Imidlertid er de årsaksmekanismene som ligger til grunn for disse forholdene dårlig forstått. Det overordnede målet for dette prosjektet er å belyse den overlappende genetiske arkitekturen til tilhørende egenskaper og komorbide lidelser med psykiatrisk sykdom for å få en bedre forståelse av deres komorbiditet og delte kliniske funksjoner. Spesielt undersøker vi overlappende genetiske risikofaktorer mellom schizofreni, sammenlignet med de psykiatriske lidelsene; bipolar lidelse, alvorlig depresjon, oppmerksomhet/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), og autismespektrumforstyrrelse. Vi vil bruke data fra store genetiske studier for å oppdage genetisk overlap ved hjelp av moderne statistiske metoder og kvantifisere den unike genetiske arkitekturen til hver lidelse, så vel som overlappende sammenhenger mellom lidelsene. Vi tar sikte på å fylle kunnskapshull om den genetiske bakgrunnen for disse lidelsene og å informere om felles sykdomsmekanismer, sykdomsetiologi og patofysiologi. Det endelige målet er å bedre forstå mekanismer for psykiske lidelser som i fremtiden kan danne grunnlag for utvikling av bedre legemidler. Vi har gjort fremskritt innen genfunn ved schizofreni, både som en del av det store internasjonale Psychiatric Genetics Consortium (PGC), og mer fokuserte studier. Den siste PGC schizofreni studien som inkluderer over 65000 personer med schizofreni og over 100000 kontroller, viste et stort antall nye genvarianter ved schizofreni, og viste at kommunikasjon mellom nerveceller (synaptisk biologi) er implisert i sykdommen. Videre viste det den betydelige genetiske overlapp med bipolar lidelse og depresjon. Vi har også utført en studie der vi oppdaget genetisk overlapp mellom uavhengige symptomprofiler ved mental helse. Noen av disse er også genetisk korrelert med schizofreni.

Despite intense basic and clinical research in the last decades, the pathophysiological mechanisms underlying schizophrenia are still insufficiently understood, leading to a lack of innovation in its treatment. Moreover, especially those abnormalities associated with the chronic course of the disease, i.e. cognitive impairment and negative symptoms (blunted affect, social withdrawal), are still poorly alleviated by current antipsychotics. Extensive evidence suggests a glutamatergic component in schizophrenia. The recently described anti-NMDA receptor encephalitis induces psychotic symptoms largely indistinguishable from schizophrenia, including motor symptoms like catatonia-like states seen in severe forms of schizophrenia. Here we aim to determine in an interdisciplinary approach the possible beneficial effect of drugs enhancing NMDAR agonists, mainly D-serine, but in mouse models also sarcosine and rapastinel (Glyx-13), in alleviating behavioral abnormalities/clinical symptoms associated with NMDAR dysfunction in specific mouse models, as well as morphological alterations (focusing especially on hippocampal damage) and functional impairment (with focus on dysconnectivity and alterations of brain oscillatory activity) in patients with schizophrenia. We will investigate the effect of NMDAR enhancing strategies both in prodromal and chronic, therapy-resistant schizophrenia, determining as well possible genetic determinants of the therapeutic response. Our project has a central translational component: we will analyze, based on hints from literature, two genetically modified mouse lines with alterations in NMDAR in selective neuronal populations expressing the schizophrenia risk factor erbB4 or a specific NMDAR subunit, GluN2D. Data obtained in the animal models will be thoroughly compared and analyzed with those resulting from the clinical trials in all disease-relevant dimensions mentioned. Our ultimate goal is, by identifying novel molecular and cellular substrates

Aktivitet:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering