Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Advanced ex vivo analyses and multi-frequency ultrasound technology for improved evaluation and diagnosis of coronary plaque

Alternativ tittel: MULTIBUBBLE - Multifunksjonelle mikrobobler for bedret bildebasert diagnose og medikamentlevering

Tildelt: kr 4,7 mill.

Aterosklerose er en sykdom som resulterer i dannelse av plakk i visse utsatte områder av karveggen på arterier. Disse plakkene kan grupperes i stabile og ustabile plakk der de ustabile plakkene typisk inneholder kolesterol. Ruptur av et ustabilt plakk, med en resulterende blokkering av en kransarterie, er den vanligste årsaken til hjerteinfarkt. Klassisk statinbehandling har ført til en reduksjon i forekomsten av hjerteinfarkt, likevel er det fortsatt en betydelig dødelighet grunnet hjerteinfarkt. Prosjektet bruker en aterosklerotisk kaninmodell, med en lipidmetabolisme lignende den humane, som vil bli behandlet med kolesterolsenkende medikamenter både i form av statiner (velkjent og utprøvd) og PCSK9-hemmere (ny og lovende). Ved å bruke et eksperimentelt design som ligner den kliniske situasjonen forsøker vi å øke kunnskapen knyttet til mekanismer involvert i utvikling av plakk samt bidra til tidlig deteksjon av ustabilt plakk. Sammen med en rumensk konsortiumpartner ble det utført en studie på kaniner som ble matet med et fettrikt kosthold. Dyrene ble delt inn i ulike grupper hvor noen grupper fikk hypolipidemisk behandling (atorvastatin og PCSK9 siRNA-hemmer). Massespektrometri-baserte proteomiske studier ble supplert med immunologiske og genomiske studier. Dette er den første proteomiske studien som fokuserer på et panel av stressfølende molekyler, kalt alarminer, relatert til hjertet og deres endring i hyperlipidemi. Vi fant at noen spesifikke alarminer ikke kunne stabiliseres av den lipidsenkende behandlingen og disse kan derfor være av spesiell interesse i videre studier. Sammen med en fransk konsortiumpartner ble det designet og produsert et nytt to-frekvent intravaskulært ultralydkateter. Under produksjonsprosessen møtte vi på noen utfordringer knyttet til elektrisk tilkobling av array-elementene. Da vi mottok det endelige kateteret for karakterisering og testing viste det seg at kateteret hadde problemer knyttet både til sensitivitet og døde transduserelementer. Det ble derfor besluttet å ikke bruke dette kateteret i en dyremodell. Viktig kunnskap og erfaring som vil være nyttig i fremtidige prosjekter ble oppnådd selv om kateteret ikke kunne brukes til testing av den nye ultralydmetoden i en dyremodell. For videre testing og validering av den to-frekvente metoden for avbildning av ultralyd kontrastmiddel brukte vi derfor en transkutan ultralydprobe. En metode for lokal og ikke-infeksiøs betennelse basert på injeksjon av stoffet Zymosan ble brukt for å indusere lokal betennelse i bakbenet til kaniner. En proof-of-concept-studie med molekylær ultralydavbildning i en betennelsesmodell i bløtvev ble utført ved bruk av custom-made mikrobobler målrettet mot inflammatoriske biomarkører. Den nye avbildningsteknikken viste økt akkumulering av målsøkende mikrobobler i den betente vevsregionen sammenlignet med normalt vev. Mikroboblene som ble brukt var også fluorescente og tilstedeværelsen av målsøkende mikrobobler i betente vevsregioner ble verifisert ved konfokal mikroskopi avbildning av vevssnitt post mortem. Denne studien demonstrerte potensialet til den nye ultralydmetoden for molekylær avbildning av ved hjelp av målsøkende kontrastmidler.

Alarmins are a class of endogenous proteins with a common characteristic of activating the innate immune system. We have studied alarmins in a relevant animal model for atherosclerosis in combination with lipid-lowering treatment. We found significant upregulation of specific alarmins and some of them did not respond to lipid-lowering treatment. These alarmins can potentially play an important role in the progression of silent atherosclerosis and they may possess an unexplored therapeutic potential for patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Non-alcoholic fatty liver disease currently affects about 25% of the global adult population and its prevalence is continuing to increase at an alarming rate. Results with the experimental hyperlipidemic rabbit model used in this project has evidenced the presence and importance of increased oxidative stress in non-alcoholic fatty liver disease. Our results can contribute to improved understanding of this widespread and chronic liver disease. We have demonstrated the use of a new dual-frequency ultrasound method for imaging of microbubble contrast media targeted to biomarkers. This can impact and potentially facilitate the use of ultrasound in molecular imaging, first in a preclinical setting using animal models to explore mechanisms and later in a clinical setting.

Atherosclerosis is considered a multifactorial disease, with risk factors ranging from high fat diet, hypertension, smoking, diabetes, to genetic susceptibility and other factors. The general consensus is that myocardial infarction, a hallmark of coronary artery disease (CAD), can be prevented if these known risk factors are taken care of in due time. Classic statin treatment has led to a significant reduction of clinical events, but a considerable residual risk of cardiovascular-related mortality still remains. Alarmins are host biomolecules that can initiate and perpetuate a noninfectious inflammatory response. Myocardial ischemia, the result of coronary artery occlusion, initiates systemic inflammation through the release of such alarmins. Our hypothesis is that alarmins are critical players of CAD plaque progression, which can be directly used for targeted imaging. The XploreCAD project will identify potential markers of CAD that will be used with a novel multi-frequency technology for molecular imaging with intravascular ultrasound, to bring new insights into plaque development and mechanisms related to plaque instability. The methodology will include high performance nano-liquid chromatography mass spectrometric analysis and immunological assays of plaques and sera isolated from atherosclerotic animals and patients. Expected results will lead to a better understanding of the mechanisms of plaque progression and an improved imaging technique for coronary plaque diagnosis and personalized therapy.

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering