Optimalisering: Optimization of novel CSF1R inhibitors - New drugs for osteoporosis

I løpet av prosjektetperioden har det blitt fremstilt og karakterisert mer enn nye 350 molekyler tenkt som hemmere mot reseptor-enzymet CSF1R. En vellykket hemming av denne reseptoren vil blant annet kunne ha en effekt i pasienter med benskjørhet. Effekten av alle fremstilte molekyler ble testet mot det aktuelle enzymet og mer enn 100 molekyler ble funnet å være så aktive at de ble testet videre. Et av de mest aktive molekylene ble krystallisert sammen med enzymet og strukturen på komplekset ble undersøkt med røntgendiffraksjon. Denne informasjonen ble så brukt for videre simuleringer og datamaskin-modelleringer av mulige interaksjoner mellom de aktive molekylene og proteinet. Denne kunnskapen ble igjen benyttet for å videreutvikle de aktive molekylene for å bli enda bedre, vannløslige og aktive bindere. De mest aktive molekylene ble så testet i genmodifiserte celler spesielt konstruert for å reagere på de spesifikke hemmerene. Siden forbindelsene er tenkt som en mulig medisin mot benskjørhet (osteoporose) har vi også testet de optimaliserte stoffene på humane «benspisende» osteoclast-celler og så god effekt. Videre har vi kontrollert stabilitet og giftighet av disse forbindelsene i rotter og mus. Effekten av de beste stoffene er testet på kontrollceller i mus og de viser en svært god effekt. Til slutt ble det gjort et eksperiment med benskjøre rotter og mus, men resultatet fra disse forsøkene er dessverre ikke ferdige ved prosjektslutt. Prosjektet har allikevel vært så vellykket at vi har lykkes med finansiering fra et europeisk investeringsselskap som vi del delfinansiere prosjektet videre de neste tre årene.

Flere inhibitorer med god in vivo aktivitet er fremstilt. Etter demonstrasjon av vellykket proof-of-concept i en ostoporose sykdomsmodell vil man potensielt kunne starte en klinisk fase i denne legemiddelutviklingen.

Signaling via the tyrosine kinase transmembrane receptor CSF1R is crucial for the differentiation, proliferation and survival of macrophages. Targeting this receptor to modulate macrophage populations may result in therapeutic effects in several types of clinical diseases such as inflammatory diseases, cancer, autoimmunity, and bone diseases. This potentially new treatment is currently being pursued by several big pharma companies for cancer applications, however, there is no CSF1R inhibitor approved by US Food and Drug Administration (FDA) to date. The organic chemists Eirik Sundby and Bård Hoff (NTNU) have for years designed and synthesized low molecular weight compounds to identify novel tyrosine kinase inhibitors. Our recent, unpublished results demonstrate that these novel inhibitors efficiently and selectively inhibit CSF1R signaling in a model cell system . Here, we propose to optimize novel drug leads into molecules that would be potential osteoporosis drugs for major pharma-companies. In order to reach this goal, we have initiated a highly synergistic consortium consisting of experts in medicinal chemistry, in silico modelling and drug development (Eirik Sundby/Bård Hoff), in vitro inhibitor assays development and in vivo studies (Geir Bjørkøy), CSF1R and animal phenotypes (Claire Pridans, Edinburgh), and osteoporosis (Unni Syversen, St.Olav). Finally, in order to guide us in the drug development phase, we have formalised a collaboration with Lead Discovery Center (Bert Klebl) GmbH, Dortmund (a part of Max Planck Innovation). At the end of the project period, we intend to deliver 2-3 lead compounds which either should be ready for further licensing to commercial partners, for a start-up company or, if needed, to be the basis for an application to FORNY2020.