Tilbake til søkeresultatene

BIOTEK2021-Bioteknologi for verdiskaping

Optimalisering: Constructing therapeutic peptides for controlling host responses to bacteria

Alternativ tittel: Terapeutiske peptider som hemmer alvorlige vertsresponser mot bakterier

Tildelt: kr 6,3 mill.

Alvorlige infeksjoner kan av og til føre til utvikling av sepsis, også kalt blodforgiftning. Sepsis er definert som fysiologiske endringer som en systemisk betennelse gir opphav til. Disse endringene består av en kraftig aktivering av betennelsesresponser og koagulasjonsaktivering som kan lede til organ ødeleggelse og død. Til tross for intensiv behandling er dødeligheten forbundet med sepsis fortsatt høy, og har ikke endret seg noe særlig i løpet av de siste 10 år. Det er derfor et stort behov for å identifisere nye target og strategier for behandling av pasienter med sepsis. Dette prosjektet er basert på nye resultater fra vår forskningsgruppe som viser at vertsreaksjoner mot bakerier kan kontrolleres ved å påvirke den endosomale signalveien til Toll-lignende reseptor 4. Vi har identifisert områder i to intracellulære proteiner som er nødvendig for at TLR4 skal initiere en betennelsesreaksjon mot Gram-negative bakterier. På bakgrunn av disse resultatene har vi konstruert og optimalisert peptider som hemmer interaksjonen mellom disse to proteinene. Disse peptidene viser seg å stoppe påfølgende betennelsesresponser. Peptidene kan danne grunnlag for en ny behandlingsstrategi for å hemme alvorlige vertsreaksjoner mot bakterier og virus. Resultater vi har oppnådd så langt virker meget lovende og viser at disse peptidene slår av begge signalveien til TLR4 på en effektiv måte. I en screening av aminosyresubstitusjoner av peptidene, fant vi noen varianter som hadde kraftig toksisk effekt på hematologiske kreftceller. Disse effektene ble oppdatert i patentsøknaden som ble sendt inn på nytt i 2021.

Prosjektet bygger på publiserte resultater fra vår gruppe som viser at immunreseptoren SLAMF1 kan regulere Toll-lignende reseptor 4 (TLR4) sine proinflammatoriske effekter. Dette ga opphav til en ide om å lage peptider fra SLAMF1 som kunne hemme responser fra TLR4. Vi har lykkes med å konstruere slike peptider. Vi har avdekket de molekylære mekanismene for denne hemmende effekten. Vi oppdaget også at varianter av SLAMF1 peptidene har toksisk effekt på hematologiske kreftcelletyper. IP rettene er sikret gjennom en PCT patentsøknad. TTO-NTNU, sammen med oss, er nå i dialog med flere Biotek firma for eventuell lisensiering og videreutvikling av prosjektet. Prosjektet kan resultere i nye medikamenter for behandling av akutt- og kronisk inflammasjon.

Sepsis is a clinical syndrome defined by physiologic changes in response to systemic inflammation, which are likely attributable to an infection. In the presence of a systemic infection, microbial pathogens and their soluble mediators induce strong inflammatory- and coagulation activation, leading to hypercytokinemia, severe sepsis and septic shock. Despite current treatment strategies and advances in supportive care of critically ill patients, the mortality rate has barely decreased during the past decades. Therefore, there is a need for identifying new targets and new strategies in treating septic patients. This invention is based upon novel data from our group showing that host responses to Gram-negative bacteria can be controlled by interfering with the Toll-like receptor 4 (TLR4) signalling pathway. We have identified domains in two cytoplasmic proteins that interact, and this interaction seems to be required for mounting an inflammatory response towards Gram-negative bacteria. These two proteins are: Toll-receptor-associated molecule (TRAM) that is essential for TLR4 signalling, and SLAMF1 which is an immunoreceptor involved in innate and adaptive immunity. Based on our data we propose to construct and optimize peptides that interfere with the interaction of these two proteins, and subsequently inhibit TLR4-induced inflammatory responses. These anti-inflammatory peptides may form a new treatment strategy for preventing serious host reactions towards Gram-negative bacteria.

Budsjettformål:

BIOTEK2021-Bioteknologi for verdiskaping