GLOBVAC-Global helse- og vaksin.forskn

Nesten 2 millioner mennesker blir smittet med HIV årlig og opptil 30% er unge kvinner og tenåringsjenter i Afrika sør for Sahara. I tillegg er India ett av landene med størst pågående HIV-epidemi. Inntil en vaksine er utviklet, vil ikke noe enkeltstående produkt være i stand til å hindre nye HIV-infeksjoner. Derfor har en «HIV-forebyggende verktøykassen» blitt utviklet. Vi ønsker å utvide denne med bredt nøytraliserende antistoffer (bnAbs) til bruk som profylakse. Målet er å utvikle ett effektivt forbyggende produkt for å redusere forekomsten av HIV i alle lav-til-mellom-inntektsland. Vi vil videreutvikle bnAbs ved å ta i bruk egne teknologier for forbedring av virkningstid. Målet er å kunne gi bnAbs subkutant i sprøyteform, noe som gir økt sannsynlighet for effektiv profylakse. En slik strategi vil være kostnadseffektiv. Prosjektet er et samarbeid med IAVI i USA og THSTI i India. THSTI har vært på opplæring hos IAVI for kapasitetsbygging, hvor det ble gitt grundig opplæring i antistoffteknologi, alt fra produksjon til isolering og karakterisering av bnAbs. Vi har siden prosjektstart identifisert indiske donorer med evne til å nøytralisere virus. Genene fra isolerte HIV-spesifikke «memory» B celler et blitt tatt opp, og det er blitt produsert et panel med antistoffer hvor det etter karakterisering er blitt identifisert 6 bnAbs. Imidlertid har de isolerte HIV Abs smal nøytraliserende aktivitet. Parallelt med dette arbeidet har IAVI delt sekvensene til et panel av bnAbs med UiO, og UiO har utført omfattende design og produksjon av variantene i kombinasjon med Fc-design strategier for å kunne forbedre virkningstiden i kroppen. Disse bnAbs har blitt karakterisert i en rekke systemer for binding til HIV-antigen og alle relevante effektormolekyler inkludert kinetikkmålinger. Videre er det gjennomført studier i humaniserte mus for å derivere in vivo farmakokinetiske egenskaper. Resultatene viser at de designende variantene har lengre virkningstid enn antistoffene som var utgangspunkt for design. Paneler med produserte bnAbs ble sendt til IAVI hvor de ble testet for evne til å sette HIV sjakkmatt i nøytraliseringsassays, hvor resultatene viste at det var tilfelle. Disse studiene førte oss til frem til identifisering av hovedkandidater. Dette er svært viktig og motiverte sterkt for opp-skalering av produksjon med mål om høykvalitetsprodukter klart for studier i ikke-humane aper. Vi skalerte deretter opp produksjonen fulgt av systematiske studier for å re-verifisere integritet og bindingsegenskaper hos alle tre partnere. Det ble videre utarbeidet prosedyrer for logistikk vedrørende gjennomføring av studier i ikke-humane aper hvor mengde gitt fulgt av en rekke prøvetakinger ble satt kombinert med avlesningsmetoder. Et panel med proteiner ble sendt til partner i India, hvor første sett med studier i ikke-menneskelige aper ble gjennomført. Det har derimot vært utfordringer knyttet til påfølgende studier i ikke-humane aper i India, og det er derfor blitt brukt tid på å finne en optimal løsning hvor resterende forsøk med dyrbart materiale kan bli gjennomført i USA i samspill med India og IAVI. Det er sendt inn en revidering i forbindelse med behovet for denne løsningen med behov for å forlenge prosjektperioden. Til tross for svært vanskelige arbeidsforhold under pandemien har vi klart å holde progresjonen på de aller fleste eksperimenter, men det har vært behov for nødvendige endringer underveis, som er blitt klargjort i tidligere revidert plan (godkjent). Det er nå sendt inn en ny revidering som gjør rede for strategi for å komme i mål med de endelige forsøkene. Under prosjektets løp har det vært utfordrende med COVID-19 i India, som til tider har gjort det vanskelig logistisk.I samråd med Indias regjering påbegynte THSTI å screene COVID-19-rekonvalesentgivere for nøytraliserende aktivitet ved å bruke plattformen etablert for HIV, som del av dette prosjektet. Deretter ble B-celler sortert og sekvensert fra disse giverne. Dette har ført frem til isolering av potente nøytraliserende antistoffer som retter seg mot ikke-konkurrerende epitoper på SARS-CoV-2 RBD. Disse nøytraliserende antistoffene ble videre evaluert for nøytraliserende aktivitet mot sirkulerende SARS-CoV-2-varianter og for beskyttelseseffektivitet mot Wuhan-viruset i en virusutfordringsmodell i transgene mus ved THSTI. Sekvensene ble delt med UiO, og deretter kombinert med antistoffteknologier etterfulgt av produksjon og karakterisering ved UiO og hos partnere. I dette tilfellet viste vi også at teknologiene ga betydelig lengre virkningstid i humaniserte mus. I mellomtiden har omikron kommet til og deriverte varianter. De isolerte antistoffene har fortsatt aktivitet mot disse men redusert. Derav bør spesifisitetene optimaliseres hvis det skal legges et kommersialiseringsløp. Uansett, har utviklingsløpet vist at egenutviklet teknologi gir økt virkningstid for ulike antistoff-formater, som er en viktig validering for videre satsning.

The availability of safe, effective, and affordable HIV prevention products tailored for use by adolescent girls and young women is limited. Indeed, up to 450,000 new infections occur each year among women aged 15 to 24 in sub-Saharan Africa (UNAIDS, HIV prevention among adolescent girls and young women, 2016). Until a vaccine is discovered, a single product or approach will not completely halt new infections and so various prevention products have been developed in the "HIV prevention toolbox." We are proposing to add another component to this toolbox: the use of broadly neutralizing antibodies (bnAbs) for prophylaxis. Using innovative technologies and approaches, we will engineer bnAbs to be safe, affordable, and acceptable to improve uptake by young women and adolescent girls. These efforts will be done in collaboration with leading HIV investigators at the International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) in the US and with the Translational Health Science and Technology Institute (THSTI) in India. The impact of this work is to reduce HIV incidence among adolescent girls and young women in sub-Saharan Africa. Now delivering this work within the context of the global pandemic, it is important to note that institutional restrictions in place during periods of lockdown in India dictated that laboratory work was permitted only on SARS-CoV-2. To ensure continuation on the path of strengthening international partnerships and building capacity in India (secondary aims of this study), discovery activities at THSTI have persisted with a revised focus on SARS-CoV-2, demonstrating the team's ability to isolate potent neutralizing antibodies from memory B cells.