Optimalisering: Novel therapy for treatment-resistant hypertension

Behandlingsresistent hypertensjon (RHT) er et økende problem og kan være årsak til for tidlig sykelighet og død. RHT er definert som høyt blodtrykk til tross for at pasienten bruker tre ulike legemiddelgrupper mot høyt blodtrykk. Prevalensen fortsetter å øke. Utvikling av et nytt legemiddel som kan kontrollere det økte blodtrykket i disse pasientene haster og har høy sosial og klinisk betydning for mange millioner mennesker på verdensbasis. Natriuretiske peptider spiller en viktig rolle i reguleringen av blodtrykket og det er vist at pasienter med RHT har forstyrrelser i natriuretisk peptid-systemet. I dette prosjektet utvikler vi småmolekylære stoffer hvor natriuretisk peptid reseptor-A (NPR-A) er målet for behandling av pasienter med resistent hypertensjon. Vi har tidligere identifisert ligander med aktivitet gjennom "high-troughput screening" og "in-silico design" og har jobbet med å utvikle disse stoffene for å bedre farmakologiske egenskaper. Vi har opparbeidet oss et stort bibliotek av stoffer og økt vår kunnskap om struktur-aktivitetsforholdet til stoffene og har nå bestemt oss for en kandidat vi ønsker å gå videre med. Dette stoffet viste lav toksisitet i prekliniske celleforsøk og høy selektivitet for NPR-A sammenlignet med et farmakologisk panel av reseptorer, enzymer, transportere og ionekanaler. Vi er nå klare til å starte en «proof-of-concept» studie i en dyremodell med hypertensjon. Vårt langsiktige mål er å kunne tilby god behandling til pasienter med ukontrollert høyt blodtrykk.

Prosjektet har gitt økt kompetanse hos prosjektdeltagerne både med tanke på å lede et prosjekt med kommersialiseringspotensiale, samarbeide med og få råd fra aktører utenfor akademia og ikke minst at vi har økt vår kunnskap om hva som kreves på veien for å få et stoff på markedet. Dette er verdifull erfaring for prosjektdeltakerne som kan brukes i fremtidige prosjekter Prosjektdeltagerne har også fått innsikt i hva som skal til for at investorer skal kunne vise interesse. Prosjektet vil på sikt kunne vise seg å ha stor samfunnsverdi ettersom et nytt legemiddel for resistent hypertensjon vil være svært verdifullt. Hypertensjon hos pasienter kan føre til prematur død, uførhet og store utgifter for helsevesenet. Dette er derfor en byrde for pasienten selv og samfunnet både lokalt og nasjonalt. Nye legemidler som kan redusere risiko for alvorlige sykdommer vil være en økonomisk investering da behovet for dyr behandling vil kunne reduseres.

Resistant hypertension (RHT) is a frequent disease and causes premature morbidity and death. RHT is defined as high blood pressure that remains above goal despite the use of three antihypertensive drugs of different classes. The prevalence of RHT continues to rise. Thus, the development of novel drugs that can control the elevated blood pressure in these patients is urgent and of high social and clinical impact for several millions of people worldwide. Natriuretic peptides play an important role in the regulation of blood pressure and it is shown that patients with RHT have an impaired natriuretic peptide system. In this project we are developing small molecular compounds to target the natriuretic peptide receptor-A (NPR-A) for the treatment of patients with resistant hypertension. We have recently performed a high-throughput screening and identified three compounds showing activity. We further want to develop these compounds to improve the pharmacological properties with the goal to go through a proof-of-concept study in an animal model of hypertension at the end of the project period. Thus, in this project we will further synthesize novel compounds and the best active compounds will go through preclinical cytotoxicity and pharmacokinetic testing to enable a proof-of-concept study. Our long-term goal is to offer a good treatment for patients with uncontrolled high blood pressure.