Optimalisering: A corrective therapy for acute intermittent porphyria

Akutt intermitterende porfyri (AIP) er en arvelig stoffskiftesykdom som gir symptomer knyttet til magetarm- og nervesystemet og hvor symptomene vanligvis krever sykehusinnleggelse. Sykdommen kan og gi alvorlige langtidskomplikasjoner som leverkreft og nyresvikt. AIP skyldes en feil i genet som koder for et enzym, dvs. en biologisk katalysator, som kalles hydroksymetylbilan syntase (HMBS). HMBS er essensiell for dannelsen av hem ? et molekyl som er livsviktig for mennesker fordi det blant annet transporterer oksygen i blodet og inngår i avgiftningsreaksjoner i leveren. Ved AIP har HMBS nedsatt funksjon i lever, noe som fører til at forstadiene til hem hoper seg opp og gir de symptomene vi ser ved AIP. Det finnes i dag få gode behandlingsalternativer for AIP og forebyggende behandling, som gjør at man aldri utvikler sykdommen, finnes ikke. Vi ønsker derfor å utvikle en forebyggende og enkel behandling for AIP ved hjelp av små molekyler som kalles farmakologiske chaperoner og som virker ved å stabilisere og korrigere enzymer som HMBS. Vårt forskningsteam er anerkjent for vår ekspertise innen oppdagelse og kommersiell utvikling av farmakologiske chaperoner for medfødte stoffskiftesykdommer. I prosjektet har vi utviklet metoder for å se på effekten av slike små molekyler og har testet aktiviteten og effekten av disse i celler og mus som har nedsatt HMBS funksjon. Vi har ved hjelp av dette identifisert og patentert molekyler som øker mengden av HMBS i celler og i mus som har AIP. Resultatene våre gir viktig kunnskap i veien mot å utvikle kandidater for forebyggende behandling ved AIP. Forskningsteamet som utgår fra Universitetet i Bergen, Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer (NAPOS) og det Franske Porfyrisenteret har også som ledd i prosjektet bidratt til en større forståelse av de normale reaksjonsveiene som påvirkes ved sykdommen, og prosjektet styrkes ytterligere gjennom direkte pasientinvolvering. En forebyggende behandling mot AIP vil kunne bidra til at man unngår utvikling av symptomer og langtidskomplikasjoner og dermed gi bedre helse og økt livskvalitet for AIP-pasientene og deres familier.

Behandling av AIP med farmakologiske chaperoner har et stort markedspotensial og fordeler sammenliknet med nåværende standardbehandling. I dette prosjektet har vi forbedret molekylene som stabiliserer HMBS, og fått bedre kunnskap om mutanters effekt på enzymet og muligheten til å kategorisere mutantene bedre. Dette bidrar til forståelsen av genotype-fenotyperelasjonen i AIP, og vil være med på å danne grunnlaget for analyse av sykdomsmekanismer på molekylært nivå i PredPor-studiet og til bedre klassifisering av pasientene i den Norsk Porfyriregister Biobank (ved Haukelandsuniversitets sykehus). Til sammen vil dette gi en bedre klassifisering av pasienter og muligheten for bedre tilpasset behandling. Ved å identifisere subklasser av AIP-pasienter, kan nåværende og framtidig behandling tilpasses bedre, og det vil ha stor betydning for enkeltindivider og med hensyn til bruk av helseressurser.

Acute intermittent porphyria (AIP) is a dominantly inherited genetic disease caused by mutations in the gene coding for the enzyme hydroxymethylbilane synthase (HMBS), which is involved in the synthesis of heme. In AIP the mutated gene results in a defective protein with incorrect folding. As heme has many functions in human, such as essential oxygen transport in blood, AIP is a serious disease. Defective HMBS causes an accumulation of the heme building blocks (ALA and PBG), which are toxic to the nervous system and triggers acute life-threatening neuropsychiatric attacks. There are currently limited treatment options for AIP patients with recurrent attacks, as well as a strong unmet need for new therapeutic alternatives. Pharmacological chaperones (PCs) represent a novel therapeutic approach to correct the enzyme defect. Our team will develop a PC-based therapy for AIP, and initiate an expert hit-to-lead expansion and optimization leading to potent and optimal lead molecule candidates. A new prophylactic drug in the AIP market will considerably lower the burden of the disease for patients and patient families, which we hope to futher develop through the course of the project.