Nation-wide inititative on atrial fibrillation: epidemiologic, genetic and molecular properties in the Norwegian population.

Atrieflimmer er en hjerterytmeforstyrrelse som gir økt risiko for hjerneslag, hjertesvikt, demens og død. Mer enn 30 millioner mennesker har atrieflimmer på verdensbasis. En betydelig andel av pasientene får sykdommen i ung alder. Personer med tidlig sykdomsdebut har økt sannsynlighet for å ha en arvelig belastning for atrieflimmer. Studien GENAF Norway er et nasjonalt og internasjonalt samarbeidsprosjekt, som involverer anerkjente atrieflimmerforskere fra hele Norge og hele verden. GENAF Norway vil for første gang beskrive den unge befolkningen med atrieflimmer i Norge, en gruppe pasienter som er både underdiagnostisert og underbehandlet. Vi har i nasjonale registerdata fra KUHR identifisert omkring 10.000 personer som har kjent tidlig debut av atrieflimmer i Norge, hvilket stemmer overens med det vi hadde estimert å kunne identifisere. Vi har vist at 3-4 av 1000 personer utvikler atrieflimmer før 50 år i Norge, og at unge menn oppsøker primærhelsetjenesten hyppigere pga atrieflimmer enn kvinner. Forskjellen i utnyttelse av primærhelsetjenesten kan ha flere forklaringer, som f.eks. økt sykdomsbyrde hos unge menn eller feildiagnostisering av unge kvinner med AF pga. atypiske symptomer. Det vil vi utforske senere i prosjektet, med kliniske spørreskjemadata. Vi har invitert alle med tidlig debut av AF i Norge til å delta i en digital spørreskjemaundersøkelse og å avgi blodprøver til genetiske analyser via deres fastleger, og har så langt inkludert over 1000 deltakere. Vi har i tillegg gjort genetiske analyser i preliminære data fra helgenomsekvensering hos 90 individer med tidlig debut av AF og har funnet at det hos ugne med atrieflimmer er økt forekomst av genetisk variasjon i titin genet, som er viktig i hjertemuskelen. Vi har også vist at variasjon i dette genet gir forandringer i hjertemuskelen hos mus. Vi forventer å publisere disse dataene snarlig. Vi vil gjennomføre helgenomsekvensering av alle inkluderte deltakere. Vi har også gjort genomvide assosiasjonsanalyser av personer med og uten atrieflimmer i de fire store befolkningsstudiene i Norge (HUNT, HUSK, MoBa og Tromsøstudien) og funnet nye gener forbundet med atrieflimmer. Vi skal nå analyser på tvers av alle disse dataene for å styrke resultatene. Ved å identifisere kliniske og genetiske faktorer som har sammenheng med sykdommen kan vi utvikle bedre redskaper til å forutsi prognose, risiko og behandlingseffekt, samt utvikle nye behandlingsmetoder. Vårt mål er ultimativt å kunne tilby mer individuell og skreddersydd behandling for atrieflimmer i fremtiden.

Our goal is to establish a sustainable atrial fibrillation (AF) genetics initiative in Norway and to elucidate the molecular mechanisms underlying this common cardiac arrhythmia. AF affects more than 30 million individuals worldwide and increases the risk of stroke, heart failure, dementia and death. Current treatment options for AF are limited, may have serious potential side effects and are only partially successful. This clearly shows that we have insufficient knowledge about the underlying mechanisms of the disease. While genetic research in AF has expanded rapidly internationally, Norwegian contributions have been limited. In this proposal, we will perform the first national meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) on AF in Norway with ~10 000 AF cases, aiming to discover new common variants associated with AF. Early-onset of AF indicates genetic predisposition, and often leads to a more severe prognosis. We will I) describe the burden of disease and co-morbidity in the total population with early-onset AF in Norway, and II) invite all identified individuals for whole-genome sequencing to identify common and rare variants associated with early-onset AF. Our preliminary analyses have identified a high frequency of mutations in the titin gene, which is important in the heart muscle. We will evaluate the effects of the mutations on structural, molecular and electrical properties of the atrium in a mouse model. Genetic variants identified in the GWAS meta-analysis will be functionally characterized in zebrafish experiments, to identify the mechanistic links between the genetic variants and atrial fibrillation pathophysiology. We integrate data from all parts of this project to build prediction models for identifying groups of individuals with increased risk for AF, AF-related stroke, recurrence of AF after antiarrhythmic treatment, and thus to aid the development of tailored monitoring, treatment, and prevention of this common and deadly arrhythmia.