Why does low birth weight increase the risk of diabetes and other cardiometabolic diseases? A study of genetic factors in HUNT

Det er fra tidligere kjent at lav fødselsvekt gir høyere risiko for senere sykdom som f.eks. type 2 diabetes og kardiovaskulær sykdom. Det finnes to hovedhypoteser for å forklare denne observerte assosiasjonen. Den første er Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) hypotesen som sier at et ugunstig miljø i mors mage (enten ved at mor er underernært og har for lite næring å gi til barnet eller pga dårlig funksjon av morkaken) resulterer i vekst forstyrrelser for fosteret og økt fremtidig risiko for sykdom. I kontrast står den føtale insulin hypotesen som sier at genetiske faktorer som påvirker fosterets vekst også påvirker fremtidig risiko for sykdom. Kort fortalt betyr det at risikoalleler for diabetes hos mor som resulter i høyere nivåer av sukker i blodet også påvirker barnets fødselsvekt. Det skjer gjennom at de samme allelene i barnet gir lavere insulinsensitivitet. Insulin er en viktig vekstfaktor for barnet den lave insulinsensitiviteten gir en lavere fødselsvekt. Dermed predisponeres barnet for T2D senere i livet. I den Norske HUNT kohorten har vi sett på sammenhengen mellom en genetisk risk score (GRS) sammensatt av maternelle genetiske varianter assosiert med barnets fødselsvekt og barnets kardiometabolske risikofaktorer senere i livet, justert for barnets GRS i 26057 mor-barn par (og 19792 far-barn par). Resultater publisert i Nature Communications (Moen et al 2020) viste liten grad av bevis for at maternell (eller paternell) fødselsvekt assosierte genetiske varianter var assosiert med kardiometabolske risikofaktorer i barnet etter justering for barnets GRS. Vi finner der imot at barnets egen GRS er sterkt assosiert med mange kardiometabolske risikofaktorer, selv etter at vi justerer for mors GRS. I et abstrakt innsendt til DOHAD-konferansen utforsker vi forholdet mellom fødselsvekt og kardiometabolske egenskaper ved samtidig å dele den genetiske samvariasjonen inn i morsmedierte og avkommedierte bidrag. Vi modellerer deretter kovariansen mellom fødselsvekt og utfall senere i livet, som blodtrykk, ikke-fastende glukose, blodlipider og kroppsmasseindeks i den norske HUNT-kohorten. Den norske HUNT-kohorten har et stort antall mor-avkom-par med genetiske og fenotypiske data, og har avkom som nå er i en alder hvor ugunstige verdier på kardiometabolske risikofaktorer blir utbredt. I tillegg jobber vi nå med et større meta-analyse av genetikk og fødselsvekt i Early Growth Genetics (EGG) konsoriumet, hvor HUNT har bidratt med data.

In our first aim we wanted to identify novel genetic loci associated with birthweight. Our analysis in the HUNT cohort are finished and are currently being meta-analysed with data from the EGG Consortium, and will represent the worlds largest genetic study of birthweight. In our second aim we have partitioned the correlation between birthweight and several later life traits like blood pressure and non-fasting glucose into maternal and fetal genetic components. Results from this study will help our understanding of the mechanism behind developmental origin of health and disease hypothesis. Lastly our third project - using Mendelian randomization to investigate whether in utero growth restriction is causally increase risk of offspring later life disease - was published in 2020 in Nature communication. For this project we also produced a podcast with scipod (https://www.scipod.global/do-maternal-influences-on-birthweight-influence-future-cardiometabolic-risk-dr-gunn-helen-moen/).

There is a robust and well-documented relationship between lower birthweight (BW) and higher risk of cardiometabolic disease in later life, including type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular disease (CVD). Two major hypotheses have been put forward to explain this association. The first is the Developmental Origins of Health and Disease hypothesis (DOHaD), which posits that adverse intrauterine environments result in fetal growth restriction and increased future risk of cardiometabolic disease through developmental compensation. In contrast, the Fetal Insulin Hypothesis (FIH) postulates that the same genetic factors that alter intrauterine growth also affect future risk of disease. Broadly speaking, diabetes risk alleles in the mother result in higher levels of circulating glucose tending to increase offspring BW. However, the same loci present in the fetus decrease sensitivity to insulin thereby decreasing offspring BW, and predisposing the child to T2D in later life. A recent publication in Nature showed that the negative phenotypic correlation between BW and cardiometabolic disease was primarily mediated by genetic factors. The significance of the findings and their relevance to perinatal epidemiology depends on the correct partitioning of genetic effects into maternal and fetal components. Studying this is something that has not been previously possible because of the small number of mother-offspring cohorts across the world. However, the Norwegian HUNT cohort is ideal for studying the maternal and fetal effect as it has a large number of mother-offspring pairs with genetic and phenotypic data. Furthermore, the HUNT offspring now are at an age where cardiometabolic risk factors are becoming clinically apparent, and as such we have a unique opportunity to study the effects of birthweight and later risk of CVD and T2D in a population where maternal and fetal effects can be disentangled.