Targeting the gut-heart axis

I vårt forskningsmiljø har vi de senere år bygget opp en betydelig kompetanse knyttet til studier av tarmfloraens betydning ved kronisk sykdom, inkludert hjertesykdom. Det overordnede målet med prosjektet er å indentifisere nye signalveier mellom tarmfloraen og dens metabolitter relatert til hjertets funksjon. Prosjektet er inndelt i fem dedikerte arbeidspakker (WP): WP1: Identifikasjon av tarmflora-relaterte funksjonelle endringer hos hjertesviktpasienter. Vi vil her studere forskjeller i bakteriegenforekomst i avføringsprøver fra hjertesviktpasienter og kontroller. I tillegg vil det gjøres undersøkelser av metabolitter og betennelsesstoffer i blod hos pasienter og kontroller. WP2. Identifikasjon av mikrobiota-relaterte funksjonelle endringer hos pasienter med akutt hjerteinfarkt ved hjelp av mikrobiom og metabolom-analyser, med samme metodikk som i WP1. WP3: Undersøkelse av hvordan tarmflorarettet terapi påvirker hjertesvikt-assosierte mikrobiota-relaterte funksjonelle endringer. Vi vil her bruke den nylig gjennomførte GutHeart-studien med antibiotika og probiotika-behandling i hjertesvikt og analysere med tilsvarende metoder som i WP1 og WP2 med metagenomer og metabolom-analyser. WP4: Legge grunnlag for hvordan tarmflorarettet terapi kan påvirke mikrobiota-relaterte funksjonelle endringer og betennelse etter akutt hjerteinfarkt. Denne arbeidspakken vil planlegges i detalj etter at data fra WP2 og WP3 er analysert. WP5: Undersøke direkte sammenheng mellom mikrobiota-relaterte endringer i tarmfloraen og sirkulerende nivåer av metabolitter ved hjelp av bioinformatiske analyser av data generert i WP1-WP4. Vi vil her forsøke å vise at forskjeller i tarmfloraens funksjoner kan kobles direkte til markører i blodet, og potensielt til hjertets funksjon.

We have recently shown that the gut microbial profile in patients with chronic heart failure (HF) differs from that of healthy individuals, that by-products of microbial metabolism may be relevant for clinical outcome and initiated a proof-of-concept trial (Gutheart) targeting the gut microbiota to improve cardiac function in patients with HF. In the present project proposal, we aim to more firmly establish the concept of gut microbiota-directed interventions in cardiovascular disease, by identification of altered microbial functions as novel potential treatment targets. We will characterize the compositional and functional aspects of the gut microbes and related metabolites in two distinct but related clinical settings, acute coronary syndromes (ACS) and chronic HF. Apart from cross sectional studies (WP1 and WP2), we will take advantage of interventional trials targeting the gut microbiome to gain more insight in pathogenic mechanisms. In addition to the ongoing GutHeart-trial in HF (WP3), we plan for intervention in ACS (WP4). WP4 was originally planned as a RCT with oral antibiotics in ACS. However, a recent study reported markedy increased myocardial rupture rate and mortality after oral antibiotics in an animal model (Tang TWH, Circulation 2019 January 29;139(5):647-59). Given these new data, WP4 will need to be adjusted, and the choice and timing of intervention in ACS needs to be selected based on data from the GutHeart study and gut microbiota signatures identified in the cross sectional study of ACS. Although the timeline has been slightly changed in the revised application, the budget remains the same as a full RCT will need additional funding. Data generated from WP1-WP4 will be characterized by full metagenomic analyses of stored stool samples, in parallell with unbiased metabolomic and proteomic analyses of plasma samples. Finally, multi level bioinformatics will be applied to identify novel functional pathways between the gut and the heart.