Membrane-cytoskeleton crosstalk for the intracellular coordination of immunity

I kroppen vår er dendritiske celler (DCer) en del av immunforsvarets første forsvarslinje. DCer fungerer som vakter for immunforsvaret, ved å patruljere kroppen og lete etter farlige inntrengere. Etter opptak av patogener vil DCene starte en kompleks intern reorganisering, kalt modning, som utløser DCenes migrasjon til lymfeknutene og oppstarten av en immunrespons. Modningen omfatter endringer i hvordan DCene beveger seg, samt deres evne til å ta opp, prosessere og presentere antigener. En effektiv immunrespons krever at DCene regulerer alle disse prosessene i både tid og rom. Ny forskning indikerer at prosessene som settes i gang under modningen ikke er uavhengige, men at deres regulering er knyttet sammen. Likevel er det ikke kjent nøyaktig hvordan disse hendelsene er koordinerte. Målet med dette prosjektet er å karakterisere hovedspillerne og mekanismene som regulerer modningen av DCer, ved å utnytte en multidisiplinær tilnærming som kombinerer molekylær og cellulær biologi, samt immunologi, biokjemi og biofysikk. Ved hjelp av denne tilnærmingen har vi identifisert nøkkelmolekyler som regulerer antigenopptak og cellemigrasjon, og karakterisert deres funksjon. Disse molekylene har en dobbeltrolle i membrantrafikk og cytoskjelettfunksjon. Gjennom rekruttering av den molekylære motoren myosin II, regulerer de reduksjonen i antigenopptak og stimulerer cellebevegelse under modningen av DCer. Sammen vil resultatene fra dette prosjektet gi oss muligheten til å skissere en modell av molekylene og signalveiene som koordinerer modning av DCer. Dette vil gi viktig ny informasjon, både for basisforståelsen av immunocellebiologi og for videre applikasjoner som kan øke effektiviteten av DC-baserte terapeutiske kreftvaksiner.

In the human body, dendritic cells (DCs) are part of the immune system's first line of defence and orchestrate an immune response. Antigen uptake by DCs triggers a complex maturation program, which involves several cellular changes in the ability of antigen internalization, transport and presentation as well as of migration. For an effective immune response, DCs need to properly regulate in time and space all these processes. However, how these events are coordinated is not fully understood. The aim of this project is to characterize the key players and mechanisms that regulate DC maturation by deploying an innovative multidisciplinary approach that combines molecular and cellular biology, immunology, biochemistry and biophysics. In particular, we will use the following approaches to unravel the contribution of the cytoskeleton/membrane trafficking interplay in DC migration and in antigen uptake, transport, presentation: - bioinformatics to correlate available screening data and find crucial players coordinating DC maturation; - proteomics, to identify the network of interactions involved in this regulation; - state-of the art imaging techniques combined with groundbreaking biophysical assays to perform functional studies of the relevant molecules. Altogether the results obtained within this project will allow us to draw a first model of the molecules and pathways coordinating DC maturation and will provide new information not only for a basic understanding of immune cell biology, but also for further applications as to increase the efficacy of DC-based therapeutic cancer vaccines.