Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Membrane repair balances host cell killing by Mycobacterium tuberculosis

Alternativ tittel: Reparasjon av membraner balanserer celledød forårsaket av Mycobakterium tuberculosis

Tildelt: kr 10,0 mill.

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) forårsaker tuberkulose og tar livet av 1,5 millioner mennesker hvert år. Kun 10% av de som smittes med tuberkulose utvikler aktiv sykdom mens de resterende 90% kontrollerer infeksjonen og utvikler det vi kaller latent tuberkulose ? en tilstand som ikke er smittsom, men som kan utvikle seg til aktiv sykdom seinere i livet. Utfallet bestemmes både av hvor aggressiv bakterien er og av vertsforsvaret, men det er ikke forstått hva som vipper balansen. Vår hypotese er ødeleggelse av vertscellens membraner kan gi inflammatorisk celledød og stimulere vekst og spredning av Mtb. Tuberkulose er en kronisk infeksjon. Mtb manipulerer immunsystemet og tar bolig inni makrofager hvor den unngår å bli brutt ned. For å spre infeksjonen må Mtb imidlertid forlate makrofagen og komme seg ut i lungene. Det er vist at Mtb kan ødelegge cellemembraner og drepe vertscellen. Membranintegritet er dermed viktig, og vertscellene har forskjellige måter å reparere membranskader på. Vi tror at makrofagen dør når membranskaden påført av Mtb overskrider vertens evne til reparasjon. Vi bruker avansert mikroskopi av levende celler og høyoppløselig 3D-mikroskopi for å studere mekanismene bak membranskade og reparasjon i Mtb-infiserte makrofager, og hvordan dette relaterer seg til drap av vertscella og spredning/overlevelse av Mtb. Vi har nylig vist at Mtb skader plasmamembranen på cellene den infiserer, og at dette aktiverte betennelsesresponser og celledød. Membranreparasjon og autofagi, en prosess cella bruker for å fjerne søppel og gjenvinne energi, så ut til å være beskyttende. Mekanismer for dette vil studeres videre. Vi har også etablert en ny infeksjonsmodell med humane stamcelle-deriverte makrofager som vil bli nyttige for å studere relevante vert-mikrobe relasjoner i et mer relevant system. Resultatene i prosjektet vil gi ny innsikt i cellulære prosesser som er relevante for tuberkulose og andre smittsomme og sterile sykdommer der membranskader kan forårsake inflammatorisk celledød (for eksempel aterosklerose, silikose og gikt). Prosjektet kan også peke retning for utvikling av nye behandlingsstrategier som rettes mot verten, og som kombinert med antibiotika kan effektivisere og korte ned på den kompliserte behandling av tuberkulose som brukes i dag.

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is the intracellular pathogen responsible for tuberculosis and is the major cause of death by infection worldwide. Only 10% of those infected with Mtb develop active disease whereas 90% become latently infected. The outcome is determined both by the virulence of the bacterium and by host defenses, but it is not clear what eventually flips the balance. To cause persistent infection (latency), Mtb must establish and maintain a compartment inside macrophages that does not fuse with lysosomes. However, Mtb also needs to translocate to the cytosol and kill the host cell for efficient replication and spread. This requires membrane disruptive activity, and we hypothesize that preservation of membrane integrity is key to contain Mtb infections. We further propose that the Endosomal Sorting Complexes Required for Transport (ESCRT) machinery repairs smaller damages caused by Mtb to phagosome- and plasma membranes whereas autophagy sequesters ruptured Mtb phagosomes. If the damage is too extensive, cells die from necrosis, of which inflammasome activation and pyroptosis is one major pathway. We will use time-lapse live-cell imaging and correlative high-resolution 3D microscopy of Mtb-infected macrophages to reveal mechanisms of membrane damage and repair, and how this relates to autophagy, inflammasome activation and pyroptosis. The success of this project will provide substantial new mechanistic insight into cellular processes of high relevance for tuberculosis and other infectious and sterile diseases where membrane damage can cause inflammasome activation and programmed necrosis (ref atherosclerosis, silicosis, Alzheimer). It will also pave the way for development of adjunct host-directed therapeutic strategies targeting host cell killing by Mtb to improve tuberculosis treatment.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Aktivitet:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder