Prosjektet utvikler dendrittisk cellebasert cryoimmunterapi (CryoIT). Kreftceller er forandret fra normale celler og varierer fra pasient til pasient. CryoIT starter NY immunreaksjon mot kreftceller i den enkelte pasient uavhengig av hvor forskjellige kreftcellene er.
Dendrittiske celler (DC) er hvite blodlegemer som finnes i lavt antall i blodomløpet. Fra pasientens blod kan det fra mer tallrike hvite blodceller differensieres millioner av DC i kultur i laboratoriet. Den vanlige funksjonen til DC er å gjennomsøke kroppen, konstant på jakt etter det «som ikke skal være der», det som er "fremmed" - som virus og bakterier. Kreftceller adskiller seg fra normale celler ved endringer som DC oppfatter som "fremmede".
Ved CryoIT plasseres frysesonder i pasientens svulst. Datamaskinstyrt frysing og tining dreper deler av svulsten slik at molekyler fra kreftcellene blir frisatt i det døde kreftvevet. Millioner av dyrkete DC blir deretter injisert i det døde kreftvevet for å detektere kreft-spesifikke "fremmede" molekyler. De injiserte DC starter et mye sterkere anti-kreft immunangrep enn det som immunsystemet normalt er i stand til å oppnå.
Både tumorceller og immunsystemet har forskjellige mekanismer for å hindre at immunreaksjonen blir for kraftig. Kreftbehandling krever imidlertid en usedvanlig sterk immunrespons. CryoIT forsterkes med metoder som unngår nedregulering av immuniteten før kreftcellene i hele kroppen er utryddet.
Våre foreløpige resultater med CryoIT er lovende. Så langt er et begrenset antall pasienter behandlet, men det dreier seg om pasienter med prostatakreft med spredning og der standardbehandlingen ikke lenger hadde effekt. Prostatakreft i tidlig fase har ofte en god prognose, men det gjelder ikke den pasientgruppen som vi har behandlet med CryoIT. Det er derfor gledelig at den såkalte mediane overlevelsestiden for våre behandlede pasienter er betydelig lenger enn det som blir rapportert for tilsvarende pasientgrupper i litteraturen og at avanserte biomarkøranalyser også indikerer behandlingseffekt og aktivering av immunsystemet mot kreftceller. Ettersom en systematisk og parallell kontrollgruppe mangler for våre pasienter, som for alle tidligfasestudier, bør imidlertid konklusjonene om behandlingseffektivitet være forsiktige. Pasientene blir fulgt opp videre.
Prosjektet går videre på flere fronter med neste kliniske utprøvning som hovedmål. En nøkkeloppgave er robust produksjon av mer potente immunceller. Til dette formålet er det etablert nytt produksjonsutstyr, Miltenyi CliniMACS Prodigy. Dette er delvis robotisert utstyr. Blod tappet fra frivillige donorer ved en prosess som er kalt leukaferese, blir injisert i Prodigy-utstyret. Prodigy selekterer deretter den delen av de hvite blodceller som skal bli til terapøytiske DC. En differensieringsprosess pågår i 6 dager før terapøytiske DC blir høstet fra Prodigy. En rekke kvalitetstester er gjennomført for å dokumentere at cellene oppfyller strenge og definerte krav før pasientbehandling.
I arbeidet med de terapøytiske cellene har forskningsgruppen oppdaget kritiske forhold som, dersom de kan kontrolleres, gir grunnlag for mer potente terapøytiske celler. Gruppen har publisert at DC produsert etter standard prosedyrer har samtidig evne til både å stimulere og hemme immunangrepet. Medikamenter og signaliseringsveier som modulerer dette er blitt påvist og arbeides videre med.
Gruppen arbeider også med å screene nye stoffer som kan påvirke signalveier både i prostata kreftceller og i DC. En del av dette arbeidet er også publisert i løpet av siste år. 2 patentprosesser pågår i regi av Vestlandets Innovasjonsselskap (VIS).
Gruppen har videre undersøkt om lave mengder «naturlige» DC som sirkulerer i blodet, kan være et alternativ til de som er differensierte fra de mer tallrike hvite blodceller. Her ble det oppdaget et tilleggsproblem med kort levetid etter isolasjon av naturlige DC. Arbeid som har funnet bedre livsbetingelser for disse cellene, er under publisering og gir grunnlag for sammenligninger av terapøytisk potensiale av forskjellige typer DC.
Selv om prosessene for framstilling av terapøytiske celler og kvalitetskontroller er klargjort, er det et krav at den endelige produksjonen skal foregå inne i et sertifisert celleproduksjonslaboratorium. COVID-pandemien har dessverre forsinket bygging og klargjøring av dette laboratoriet i Helse Bergen. Dette vil være sertifisert først i slutten av 2023. Den neste kliniske utprøvningen må derfor avvente dette. I mellomtiden pågår arbeid med forbedring av flere elementer i behandlingsprotokollen og en oppgradering av biomarkøranalyser basert på erfaringene fra den første kliniske utprøvningen av CryoIT.
Cryoimmunotherapy (CryoIT) is currently tested on patients with metastatic prostate cancer in a Phase I Clinical Trial (Clinical.trials.gov. NCT02423928). The very recent interim analysis of the 13 first treated patients motivates the present project application. Cancer cell heterogeneity is the main underlying reason that invasive cancer exhibits resistance and relapses following therapy. CryoIT is a unique concept because it can tackle the formidable challenge of cell heterogeneity. Dendritic cells (DCs) are the most efficient antigen-presenting cells of our body. According to CryoIT, large numbers of the patients’ own DCs are injected into the cancer tissue inside the body following cryoablation (freezing) by advanced equipment. DCs thereby can find and present to the immune system any tumor-associated antigen. Additionally, freezing creates inflammation that stimulates DCs and immune attack.
The interim analysis concludes that CryoIT is safe and well tolerated and with several treatment effects as measured by radiology, circulating tumor cells and immunomonitoring. Most importantly, ultradeep DNA sequencing of the T-cell receptor revealed that NEW and robust T-lymphocyte clones formed following CryoIT. This is evidence of immune activation against the tumor. Phase I/IIA clinical trial is now planned as a BASKET trial, meaning that several different cancer types can be treated. Several possibilities to increase treatment efficiency will be approached in the present project: a) intervention at earlier stage disease; b) booster strategy with repeated DC vaccination which until now was done one time per patient; c) enhancement of the NEW immune clones by FDA-approved compounds that stimulate the immune attack and counteract immune evasion. Integrated tasks are therapeutic DC production in Bergen and establishment of model systems, including ex vivo DC and organoid cultures to test drug compounds and establish extended quality control of improved DC preparations.
