Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

New Perspectives on FcRn Biology

Alternativ tittel: Nye perspektiver på FcRn biologi

Tildelt: kr 8,2 mill.

Antistoffer og albumin utfører helt sentrale funksjoner i både immunologiske og ikke-immunologiske prosesser. Mens antistoffer er sentrale aktører i vår daglige kamp mot infeksjoner, fungerer albumin som en molekylær taxi som transporterer en rekke med essensielle molekyler som fettsyrer og hormoner, samt toksiner rundt i kroppen. Et spesielt interessant trekk ved disse to ikke-relaterte proteiner er at de begge har en lang plasmahalveringstid på omtrent 3 uker, noe som er et resultat av at de binder en cellulær reseptor kalt FcRn. Vårt laboratorium har avslørt helt ny viten om hvordan FcRn binder og transporterer antistoffer og albumin, kunnskap som har stor betydning for vår forståelse av deres biologi. Ettersom disse proteinene i økende grad utnyttes terapeutisk, vil ny grunnleggende kunnskap bane vei for design av antistoff og albuminmolekyler med skreddersydde egenskaper. Vi har som mål i dette prosjektet å gjøre et kvantesprang i vår forståelse av hvordan FcRn regulerer transport og halveringstid av antistoffer og albumin. Vi vil oppnå dette ved en tverrfaglig tilnærming med en klar sammenheng mellom banebrytende, grunnleggende og innovativ translasjonsforskning. Basert på dyptpløyende molekylær og cellular innsikt har vi designet og produsert paneler med rekombinante antistoffvarianter med et stort spenn av variabelsekvenser som viser svært ulike biofysiske egenskaper vedrørende cellulært opptak, evne til å bli sortert, degradert eller reddet fra intracellulær degradering. Vi har avdekket hvilke faktorer som er FcRn-avhengige og FcRn-uavhengige. Forskjellene er oppsikvekkende store, og studier humanisert musemodeller viser hvordan disse unike fenotypene overføres til distinkte farmakokinetiske profiler, som halveringstid og biodistribusjon. Funnene har stor betydning for hvordan antistoffer kan skreddersys for optimale egenskaper for gitte indikasjoner. Flere arbeider er publisert mens det er en rekke manuskriptet som nærer seg innsending. Det er også blitt publisert oversiktsartikler sammen med internasjonale samarbeidspartnere som belyser viktigheten av funnene. Vi har også kombinert denne kunnskapen med unik antistoff-teknologi som gir ytterligere fordeler i design av langtidsvirkende antistoffer. Videre har vi etablert et robust system for produksjon av albuminfusjonerte antistoff-fragmenter som er funksjonelle og hvor effekten av variabelsekvenser er karakterisert. Resultatene fra gjennomførte dybdestudier har avslørt store cellular og farmakokinetiske forskjeller ved bruk av humant albumin i forhold til antistoffets sin konstante del som fusjonspartner. Enkelte funn har gitt opphav til innovasjoner, som nå vil prøves ut i ulike innovasjonsprosjekter. Det er utdannet en postdoc på prosjektet som har gjennomført flere karrierefremmende kurs, i tråd med planen. Vedkommende har nå fortsatt sin karriere som forsker. Videre er det utdannet en ph.d.-kandidat som har sendt inn sin avhandling til fakultetet for vurdering. De har begge deltatt på konferanser og presentert sin forskning.

Prosjektet har ført frem til grunnleggende ny kunnskap om sammenhengen mellom struktur og funksjon av antistoffer og albumin, og hvordan ulike biofysiske egenskaper knytte til de variable regionene til antistoffene eller andre former for fusjonspartnere, påvirker hvordan proteinene blir håndtert på et cellulært nivå og i modellmus som etterligner human biologi. Funnene utfordrer dagens praksis, og er forventet å guide videre biologiske studier samt utvikling av protein-baserte legemidler med favoriserende egenskaper, som kan gi bedre og mer treffsikker medisin. Denne kunnskapen og kompetansen vil omsettes i form av design av ny biomedisinsk teknologi og skreddersydde proteiner som kan føre frem til nye legemiddelkandidater, utviklet av akademiske laber eller industri, eller i samarbeid mellom partene. Prosjektet har allerede ført frem til nye former for samarbeid, både med internasjonale laber og næringsliv. Videre er det avslørt ny biologisk innsikt som legger grunnlaget for nye innovasjoner som vil bli utforsket som del av ulike innovasjonsprosjekter. Derav gir prosjektets resultater et mulighetsrom for eksperimentell innovasjon, som kan føre frem til nye behandlingsstrategier/alternativer i det lange løp.

Antibodies and albumin have pivotal functions in both immunological and non-immunological processes. While antibodies are key players in our daily fight against infections, albumin acts as a molecular taxi transporting a plethora of important substances such as fatty acids and hormones as well as toxins throughout the body. A particularly interesting feature of these unrelated proteins is that they share a long plasma half-life of roughly 3 weeks, which is a result of their interaction with a common receptor, the neonatal Fc receptor (FcRn). FcRn is expressed in a number of cell types and tissues and has a crucial role in recycling or transcytosis of the ligands. Our laboratory has gained new molecular insights into how FcRn binds and transports the ligands, which have tremendous implications for our understanding of their biology. As these ligands are increasingly utilized in medicine, new basic knowledge will pave the way for design of antibody and albumin molecules with tailored FcRn binding and transport properties. Our laboratory is in the international forefront on studies of FcRn and its ligands, and we here seek funding to make a quantum leap in our understanding of how the receptor regulates cellular transport and plasma half-life. We will take an interdisciplinary approach by combining bioinformatics, structural, cellular and in vivo studies with a clear link between cutting-edge basic and innovative translational research. These efforts will be done in collaboration with leading national and international investigators.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder