Macrophage-targeted CAR T cells: Rethinking cancer immunotherapy

Immunterapi representerer en ny og lovende tilnærming til kreftbehandling. Ved bruk av genredingeringsteknikker er det nå mulig å modifisere immunceller for målrettet angrep på kreftceller; såkalte kimære antigenreceptor T-celler (CAR T). Denne typen behandling har vist seg oppsiktsvekkende effektiv i behandling av en del typer blodkreft hos pasienter hvor det ikke tidligere forelå noen gode behandlingsalternativer. CAR T-terapi har imidlertid vist seg mer utfordrende i behandling av solide kreftformer, som omfatter store kategorier av pasienter, ink. bryst-, tarm- og lungekreft. For at CAR T immunterapi skal bli et realistisk behandlingsalternativ for større grupper av kreftpasienter er det derfor et behov for utvikling av nye og mer effektive behandlingsstrategier. En hovedutfordring er det sterkt immundempende (immunosuppressive) miljøet kreftceller vokser i. Kreftcellene omgi seg med med et nettverk av støtteceller som aktivt demper immunresponser, deriblant makrofager. Dette gjør at immunologiske angrep på kreftcellene raskt hemmes og stoppes. Gjennom vårt prosjekt har vi utviklet og testet ut ny form for immunterapi hvor vi benytter CAR T-celler til å omprogrammere makrofager inne i svulster. Dette gir muligheten til på en presis måte å endre det lokale immunologiske miljøet slik at et effektivt angrep mot kreftcellene kan komme i stand og være virksomt over tid. Målsetningene har vært å forstå hvilke faktorer som er avgjørende for at effektive immunresponser i kreftcellenes omgivelser. Prosjektet har gitt ny kunnskap om hvordan en slik behandling fungerer, og hvilke molekylære mekanismer som er viktige for optimal effekt mot kreftcellene. Denne kunnskapen har gitt et godt grunnlag for videre preklinisk/klinisk videreutvikling av et nytt immunterapeutisk behandlingskonsept.

Prosjektet har gitt ny kunnskap om virkningsmekanismer for CAR T-basert immunterapi. Dette vil ha direkte relevans for videre preklinisk/klinisk utvikling av en slik behandlingsmodalitet for fremtidig kreftbehandling. Kunnskapen er også av bredere relevans for forståelsen av hvordan CD4+ T-celler interagerer med makrofager, og vi har utviklet modellsystemer som kan gi grobunn for fremtidig nasjonalt og internasjonalt forskningssamarbeid.

CAR T cell therapy uses genetically engineered immune cells to attack cancer cells, and represents one of the most significant breakthroughs in oncology. Despite radically improving the prognosis in some types of cancer, it remains ineffective in treatment of most solid tumors, including breast, colon and lung cancer. This is largely explained by the presence of a strongly immunosuppressive environment surrounding the cancer cells in solid tumors, which rapidly shuts down immune attacks. As a result, CAR T cells show no or only short-lived effects. To unleash the full potential of cellular immunotherapy, and make CAR T cell therapy a feasible treatment option for large groups of patients, there is therefore a need for new and more efficient treatment strategies. To address this issue, we have developed a novel form of immunotherapy that takes a new, radically different approach to fighting cancer. Our strategy involves attacking tumor-infiltrating macrophages, a cell type present in most types of cancer. Our engineered T cells target these cells, initiates a broad immunological attack of tumor cells, and actively counteracts immunosuppression. Since the cancer cells themselves are not the direct targets of the therapy, this provides a universal strategy to fight cancer using the immune system. Ongoing studies in mouse models have shown impressive responses against several types of advanced-stage cancer. This project involves optimisation and thorough preclinical evaluation our novel treatment concept in treatment of different types of cancer, using mouse models and patient-derived xenografted cancer cells. We aim to develop a high precision therapy that allows efficient and complete elimination of advanced-stage cancer, and pave the way for clinical evaluation of this new for of cancer immunotherapy. Our findings challenge current dogmas in immunotherapy, and will provide a deeper understanding of how efficient immune attacks against tumors can be achieved.