Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Residual adrenocortical function in patients with autoimmune Addison`s disease

Alternativ tittel: Bevart restproduksjon av binyrebarkhormoner ved autoimmun Addisons sykdom

Tildelt: kr 9,6 mill.

Primær binyrebarksvikt (Addisons sykdom) er en sjelden, men potensielt livstruende hormonsykdom. Selv ved best tilgjengelige behandling erfarer mange pasienter redusert helsestatus og livskvalitet. Sykdommen skyldes vanligvis autoimmun destruksjon av binyrebarken. Man har gått ut fra at når pasienten først har fått diagnosen er egenproduksjonen av binyrebarkhormonene opphørt. Vi og flere andre har imidlertid funnet individer med noe restfunksjon selv etter flere års sykdom. En teori er at dette kan skyldes stamceller i binyrebarken som har utviklet seg til hormonproduserende celler hos disse pasientene. Fram til nå har vi imidlertid ikke visst hvor vanlig restfunksjon er. På jakt etter svar utførte vi en klinisk studie med totalt 192 pasienter med autoimmun Addisons sykdom i Norge, Sverige og Tyskland. Restfunksjon ble definert som målbare verdier av binyrebarkhormonene kortisol og/eller aldosteron i tillegg til deres respektive forløperhormoner. Vi fant at en overraskende stor andel av studiepasientene, hele 30%, hadde bevart egenproduksjon av binyrebarkhormoner selv flere år etter sykdommen. Restfunksjon var vanligere blant pasienter med kortere sykdomsvarighet, men også tilstede hos enkelte med sykdomsvarighet på over 40 år. Det var en klar overvekt av menn blant pasientene med restproduksjon, til tross for at kvinner utgjorde mesteparten av studiekohorten. Vi fant imidlertid ingen sammenheng med andre kliniske kjennetegn, for eksempel medikamentdoser, livskvalitet eller forekomst av binyrekriser. Studien ble publisert våren 2020 i Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vi har så undersøkt mulige kliniske og fysiologiske konsekvenser av restfunksjonen. Både kortisol fra binyrebarken og katekolamin fra binyremargen er viktige stresshormon, og normalt påvirker disse hormonene hverandres produksjon og funksjon. Binyremargen er vanligvis bevart ved Addisons sykdom, og vi undersøkte derfor om det er forskjeller i stressrespons fra binyremargen hos pasienter med og uten restfunksjon. Dette gjorde vi ved å måle nivå av katekolamin i serum hos 50 pasienter med og 20 pasienter uten restfunksjon før og etter en stimuleringstest av binyrebarken (synacthen-test). Vi fant at selv lave nivå av egenprodusert kortisol påvirket nivået av katekolaminer ved Addisons sykdom, men at stimuleringstesten ikke førte til ytterligere økning. Studien ble publisert våren 2023 i Journal of Clinical Medicine. Videre har vi kartlagt forskjeller i 177 biomarkører for hjerte- og karsykdom og inflammasjon hos Addisonpasienter med og uten restfunksjon sammenlignet med friske kontroller. Det er fra tidligere kjent at pasientgruppen har dårligere metabolsk helse, høyere forekomst av hjertesykdom som hjerteinfarkt og generelt økt behov for medikamenter forbundet med hjerte- og karsykdommer, men mulige patomekanismer er lite kjent. Vi identifiserte 19 biomarkører med signifikant endret nivå hos pasienter sammenlignet med friske kontroller. Det var imidlertid ingen forskjell i biomarkørprofil mellom pasienter med og uten restproduksjon. Én markør (reseptor for avanserte glykosylerte endeprodukter) var assosiert med forekomst av binyrekriser og livskvalitet hos pasientene. Hos pasienter uten restproduksjon av kortisol falt nivået av to biomarkører (programmert celledød ligand 2 og leptin) etter stimuleringstest av binyrebarken med ACTH, og dermed oppfattet som en direkte effekt av ACTH og uavhengig av kortisol. Studien er under fagfellevurdering i European Journal of Endocrinology (revidert versjon innsendt). Hos et utvalg av pasienter med restfunksjon har vi startet å samle inn hormonprøver gjennom to døgn, først ett døgn med medisiner og deretter ett døgn uten, for å kartlegge de hyppige svingningene i hormonnivå som normalt gjennom forekommer i løpet av døgnet, den såkalte ultradiane rytmen. Foreløpige resultat tyder på at utskillelsen av kortisol hos Addisonpasienter med restfunksjon følger samme døgnrytme og svingninger som hos friske, inkludert stigning på etternatten før medikamenttilførsel. Videre har vi samlet inn hårprøver fra Addison-pasienter med og uten restfunksjon, og vi arbeider nå med å etablere referanseområde får hårkortisol basert på hårprøver fra friske kontroller for å sammenligne total kortisol-eksponering. Parallelt holder vi på å utvikle nye cellekulturmodeller som kan brukes til å studere restfunksjon. Det er etisk og teknisk komplisert å isolere binyrevev fra mennesker og det er ennå ingen som har lykkes med å produsere en god dyremodell for Addison. Vi dyrker derfor frem binyrebarkhormonproduserende celler fra stamceller skilt ut i urin. Ved å kombinere dette med pasientens egne immunceller får vi en helt unik modell som kan brukes til å studere samspillet mellom binyrebark og immunsystemet. Vi har etablert urinderiverte stamcellelinjer fra pasienter og differensierer disse til å bli lik binyrebarken. Vi ser oppregulering av gener involvert i steroidsyntese og verfiserer nå om de produserer steroider.

Studier fra England tyder på at restproduksjon kan være forutsetning for å lykkes med regenerativ behandling: understreker nytten av å kartlegge forekomsten. Resultatene peker på den heterogene utviklinga av Addisons sykdom, også etter diagnosen er satt og behandling startet De siste årene har flere studier meldt om kjønnsspesifikke forskjeller i binyrebark-anatomi og -fysiologi, men også risiko for og forløp ved sykdommer i binyrebarken. Dette prosjektet har bidratt med data som understøtter dette: signifikant overvekt av menn med restfunksjon, og avvikende biomarkør-profil hos kun kvinner med Addison sammenlignet med kvinnelige kontroller og ingen forskjell mellom menn med Addison og mannlige kontroller Prosjektet har også identifisert mulige kliniske og fysiologiske konsekvenser av restproduksjon ved å vise at selv lave nivåer av egenprodusert kortisol påvirker katekolaminnivåene hos pasienter med Addison Styrket forskningssamarbeid nasjonalt og internasjonalt: en viktig forutsetning for å lykkes med forskning på sjelden sykdom

Autoimmune Addison’s disease (AAD) is caused by destruction of the adrenal glands by the body’s immune system. AAD is rare (about 200 per million inhabitants), more common in women than in men, and also affects children. Despite best practice replacement therapy with corticosteroids many patients experience reduced health-related quality of life (HRQoL) and increased mortality and morbidity. It is assumed that all adrenocortical tissue is destroyed by autoreactive immune cells, leaving replacement therapy with steroids as the only viable treatment option. However, anecdotal reports and our own observations indicate that a subgroup of patients retain a certain residual steroid producing capacity. Furthermore, emerging evidence suggest that adrenal stem cells located under the adrenocortical capsule have the ability to differentiate into new steroid-producing cells. Building on these observations, our aim is to investigate the frequency of residual adrenocortical steroid production using ultra-sensitive mass spectrometry methods. The clinical implications of residual steroid production will be mapped in terms of medication, HRQoL and complications (adrenal crises, infections, cardiovascular morbidity, and bone health) in close collaboration with patient representatives. In parallel the genetic and immunological variants of those with and without residual function will be defined to generate clues as to the etio-pathogenic mechanisms involved in AAD and to define biomarkers of residual function. Finally we will perform an exploratory trial combining trophic stimulation by adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and immunomodulation (e.g. by rituximab) to revive adrenal function. The results of the project will not only help patients with this rare disorder, but will also increase our understanding of the pathogenesis of autoimmune diseases in general and could potentially lead to novel therapeutic strategies for treating common autoimmune disorders.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering