Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Residual adrenocortical function in patients with autoimmune Addison`s disease

Alternativ tittel: Bevart restproduksjon av binyrebarkhormoner ved autoimmun Addisons sykdom

Tildelt: kr 9,6 mill.

Primær binyrebarksvikt (Addisons sykdom) er en sjelden, men potensielt livstruende hormonsykdom. Selv ved best tilgjengelige behandling erfarer mange pasienter redusert helsestatus og livskvalitet. Sykdommen skyldes vanligvis autoimmun destruksjon av binyrebarken. Man har gått ut fra at når pasienten først får diagnosen er egenproduksjonen av binyrebarkhormonene opphørt. Vi og flere andre har imidlertid funnet individer med noe restfunksjon selv etter flere års sykdom. En teori er at dette kan skyldes stamceller i binyrebarken som har utviklet seg til hormonproduserende celler hos disse pasientene. Fram til nå har vi imidlertid ikke visst hvor vanlig restfunksjon er. På jakt etter svar utførte vi en klinisk studie med totalt 192 pasienter med autoimmun Addisons sykdom i Norge, Sverige og Tyskland. Restfunksjon ble definert som målbare verdier av binyrebarkhormonene kortisol og/eller aldosteron i tillegg til deres respektive forløperhormon. Vi fant at en overraskende stor andel av studiepasientene, hele 30%, hadde bevart egenproduksjon av binyrebarkhormon selv flere år etter sykdommen. Restfunksjon var vanligere blant pasienter med kortere sykdomsvarighet, men også tilstede hos enkelte med sykdomsvarighet på over 40 år. Det var en klar overvekt av menn blant pasientene med restproduksjon, til tross for at kvinner utgjorde mesteparten av studiekohorten. Vi fant imidlertid ingen sammenheng med andre kliniske kjennetegn, for eksempel medikamentdoser, livskvalitet eller forekomst av binyrekriser. Studien ble publisert våren 2020 i Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vi vil nå undersøke hva som kjennetegner Addison-pasienter med restfunksjon klinisk og fysiologisk, for å bedre behandling og oppfølging tilpasset den enkelte pasienten. Vi har samlet inn blodprøver før og etter stimuleringstest av binyrebarken (synacthen-test) hos pasienter både med og uten restfunksjon. Slik skal vi undersøke om det er forskjell i stressresponsen fra binyremargen der adrenalin og noradrenalin produseres, en prosess hvor kortisol fra binyrebarken normalt spiller inn. Videre holder vi på å kartlegge forskjeller i 192 biomarkører for hjerte- og karsykdom og inflammasjon hos Addisonpasienter med og uten restfunksjon sammenlignet med friske kontroller. Bakgrunnen er en bekymring om at restfunksjon kan bidra til dårligere metabolsk og kardiovaskulær helse da restproduksjonen kommer i tillegg til medikamentell behandling. Det er fra tidligere kjent at pasientgruppen har dårligere metabolsk helse, høyere forekomst av hjertesykdom som hjerteinfarkt og generelt økt behov for medikamenter forbundet med hjerte- og karsykdommer. Hos et utvalg av pasienter med restfunksjon har vi startet å samle inn hormonprøver gjennom to døgn, først ett døgn med medisiner og deretter ett døgn uten, for å kartlegge de hyppige svingningene i hormonnivå som normalt gjennom forekommer i løpet av døgnet, den såkalte ultradiane rytmen. Foreløpige resultat tyder på at utskillelsen av kortisol hos Addisonpasienter med restfunksjon følger samme døgnrytme og svingninger som hos friske, inkludert stigning på etternatten før medikamenttilførsel. Videre har vi samlet inn hårprøver fra Addison-pasienter med og uten restfunksjon, og vi arbeider nå med å etablere referanseområde får hårkortisol basert på hårprøver fra friske kontroller for å sammenligne total kortisol-eksponering. Endelig vil vi se på blodsukkernivåene hos pasienter med og uten restfunksjon for å avdekke om det gjennom døgnet er unormale svingninger, enten lave verdier og høye verdier. Endelig har vi startet planleggingen av å undersøke et utvalg av pasienter med restfunksjon med positron emisjonstomografi for å se om det er mulig å lokalisere kilden til restproduksjonen. Parallelt holder vi på å utvikle nye cellekulturmodeller som kan brukes til å studere restfunksjon. Det er etisk og teknisk komplisert å isolere binyrevev fra mennesker og det er ennå ingen som har lykkes med å produsere en god dyremodell for Addison. Vi dyrker derfor frem binyrebarkhormonproduserende celler fra stamceller skilt ut i urin. Ved å kombinere dette med pasientens egne immunceller får vi en helt unik modell som kan brukes til å studere samspillet mellom binyrebark og immunsystemet. Vi har etablert urinderiverte stamcellelinjer fra pasienter og differensierer disse til å bli adrenocortical-like. Vi kan se oppregulering av steroidgene gener og verfiserer nå om de produserer steroider. Planlagte publikasjoner: 1. Adrenal medullary function in autoimmune Addison?s disease 2. Cardiovascular and inflammatory biomarkers in relation to residual adrenocortical function 3. Dynamic cortisol and glucose levels in autoimmune Addison?s disease on various replacement regimens 4. 18F-Chloro-etimodate PET localises residual adrenocortical tissue 5. A novel reconstituted immune-adrenal cell system for the study of autoimmunity

Autoimmune Addison’s disease (AAD) is caused by destruction of the adrenal glands by the body’s immune system. AAD is rare (about 200 per million inhabitants), more common in women than in men, and also affects children. Despite best practice replacement therapy with corticosteroids many patients experience reduced health-related quality of life (HRQoL) and increased mortality and morbidity. It is assumed that all adrenocortical tissue is destroyed by autoreactive immune cells, leaving replacement therapy with steroids as the only viable treatment option. However, anecdotal reports and our own observations indicate that a subgroup of patients retain a certain residual steroid producing capacity. Furthermore, emerging evidence suggest that adrenal stem cells located under the adrenocortical capsule have the ability to differentiate into new steroid-producing cells. Building on these observations, our aim is to investigate the frequency of residual adrenocortical steroid production using ultra-sensitive mass spectrometry methods. The clinical implications of residual steroid production will be mapped in terms of medication, HRQoL and complications (adrenal crises, infections, cardiovascular morbidity, and bone health) in close collaboration with patient representatives. In parallel the genetic and immunological variants of those with and without residual function will be defined to generate clues as to the etio-pathogenic mechanisms involved in AAD and to define biomarkers of residual function. Finally we will perform an exploratory trial combining trophic stimulation by adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and immunomodulation (e.g. by rituximab) to revive adrenal function. The results of the project will not only help patients with this rare disorder, but will also increase our understanding of the pathogenesis of autoimmune diseases in general and could potentially lead to novel therapeutic strategies for treating common autoimmune disorders.

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering