Water-tolerant catalysis: Boosting chemical biology, medicine, and sustainable chemical manufacturing

Katalysatorer gjør at kjemiske reaksjoner går fortere, forbruker mindre energi, og produserer færre avfallsstoffer enn ikke-katalyserte prosesser. Katalyse spiller dermed en helt sentral rolle innen bærekraftig og miljøvennlig «grønn» kjemi og teknologi. Den uvanlig fleksible katalysatorteknologien kjent som olefinmetatese gjør det mulig å danne og reorganisere bindinger mellom karbonatomer. Dette er en svært lovende, miljøvennlig og bærekraftig måte å bygge karbonbaserte molekyler på, med anvendelser i kjemisk biologi, materialvitenskap og medisin. Så langt har disse potensielt gjennomgripende mulighetene blitt hemmet av at katalysatorene som åpner for disse reaksjonene brytes ned. Det faktum at vann kan utløse denne nedbrytningen er særlig viktig fordi vann er allestedsnærværende og fordi vanns rolle i nedbrytningen i stor grad har blitt oversett. Selv om spormengder av vann alltid er tilstede under fremstilling av legemidler, har vann hittil blitt oversett som en årsak til dårlig katalysatorproduktivitet. Særlig gjelder dette katalysatorer basert på metallet rutenium. Gjennom tiår har disse katalysatorene blitt ansett for å være stabile i vann. At dette ikke er tilfelle har kun nylig blitt avdekket, ved at fokuset har blitt dreid mot særlig utfordrende metatesereaksjoner. Prosjektets mål er å realisere det store potensialet i metatese gjennom å utvikle effektive og vanntolerante katalysatorer. Prosjektgruppen inkluderer eksperter i både eksperimentelle og beregningsbaserte studier av olefinmetatese (inkludert verdensledende bidrag til både forståelse og overvinnelse av katalysatordekomposisjon), i katalysatordesign og i syntese av utfordrende molekyler som utgjør svært attraktive nye klasser av legemidler. Bedre forståelse av mekanismene bak vanns ødeleggende effekt på metatesekatalysatorene ville innebære et betydelig fremskritt for farmasøytisk produksjon. Dette ville også åpne for å bruke metatese til å modifisere vannløselige biomolekyler i deres naturlige miljø. Mange har lenge drømt om å kunne manipulere bindinger mellom karbonatomer i DNA-molekyler i celler og vannrike miljøer. Om prosjektet lykkes, vil disse drømmene kunne bli oppfylt. Problemene forbundet med vann som løsningsmiddel er bare såvidt i ferd med å bli anerkjent i fagmiljøet. Det er derfor ikke overraskende at problemene forbundet med selv ørsmå mengder av vann totalt har blitt oversett. I prosjektet har vi nå vist at selv spormengder av vann ødelegger produktiviteten til selv de mest kjente og brukte katalysatorene og at kombinasjonen av vann og base (som er standard i kjemisk biologi og i fremstilling av legemidler) er mye mer ødeleggende enn vann og base hver for seg. Dette har gitt oss innsikt i hvordan vann utløser nedbrytningen: Et sentralt poeng i nedbrytningen er at vannmolekylene angriper katalysatormolekylet direkte. Nedbrytningen ser altså ikke ut til å skyldes vanns polaritet og bulk-egenskaper som løsningsmedium. Vi har også lyktes i å identifisere strukturelle forhold ved katalysatorene som øker vanntoleransen. Dette kan både bidra til å realisere de ovenfor nevnte mulighetene innen metatese og til grunnleggende forståelse av stabilitetsproblemene. De relevante nedbrytningsveiene er nå i stor grad oppklart. Vi har fastslått at nedbrytning i vann og base skyldes dannelse av metatese-inaktive hydroksidkomplekser. Vi har også klarlagt grunnlaget for den dramatisk kortere levetiden til aktive katalysatorer uten vann tilstede. Her er vannkonsentrasjonen avgjørende. Når kun spormengder er tilstede, åpner ikke vann nye dekomposisjonsveier: isteden øker hastigheten for de klassiske dekomposisjonsreaksjonene som er felles for alle metatesekatalysatorer, ved at vann etablerer hydrogenbindinger med metallbundede grupper. I vann som løsningsmiddel skjer dekomposisjonen ved at vann binder direkte til metallatomet. Surheten til det metallbundede vannmolekylet muliggjør omdanning til hydoksidforbindelser selv uten tilstedeværelse av base. Med utgangspunkt i denne forståelsen har vi nå designet reaksjonsbetingelser og katalysatorer som unngår disse dekomposisjonsmekanismene, med banebrytende ytelse i nærvær av vann som resultat. I samarbeid med industripartnere bruker vi nå de nye katalysatorene i avansert teknologi, inkludert DNA-kodede kjemiske biblioteker for å øke hastigheten på utviklingen av nye katalysatorer. Vi utnytter også vår forbedrede forståelse av mekanismene bak katalysatordekomposisjon i arbeid rettet mot beregningsbasert design av vanntolerante katalysatorer. Vi vil bygge denne forståelsen inn i treningssettet for de novo molekyldesign. Målet er å automatisere systematisk og effektiv design av vanntolerante katalysatorer.

The project has offered clear insights into the factors governing catalyst decomposition by water. It has revealed key vulnerabilities in the currently dominant catalysts, including commercial examples, and has established design parameters that have led to new catalysts with superior water-stability and performance. These catalysts are now being applied in important contexts in the pharmaceutical industry. Long-term, the new catalysts and insights gained from the project are expected to help realize the potential of olefin metathesis in challenging transformations in drug discovery and manufacturing, thereby contributing to realizing global development goals.

Water-tolerant metal catalysis holds enormous promise for applications in chemical biology, medicine, and sustainable chemical manufacturing. Olefin metathesis (OM), as the most versatile 'green technology' now known for the catalytic assembly of carbon-carbon bonds, offers tantalizing prospects for the synthesis of new drugs, the utilization of bio-based feedstocks, and the potential to modify biomolecules in their native and/or water-rich environments. To date, however, the profoundly detrimental effect of water on catalyst performance limits these potentially transformative opportunities. The present proposal is aimed at developing high-performing, water-tolerant metathesis technologies capable of realizing this promise. To this end, a diverse team of experts has been assembled, which unites outstanding experimental and computational strengths in olefin metathesis (including globally leading capabilities in understanding and overcoming catalyst decomposition), in catalyst and ligand design, and in the synthesis of challenging molecular targets that represent highly desirable new drug classes. A major strategic asset is the synergy between the team’s superb facilities for high-throughput screening and characterization of molecular catalysts, and unique, innovative computational tools for analysis and catalyst redesign. Leading experimental and computational approaches will be used to delineate the pathways by which water decomposes metathesis catalysts, knowledge that will be used for the informed design of water-compatible, high-performing metathesis catalysts. Catalyst redesign will be accelerated by streamlined synthetic methodologies that expedite production of new catalysts for screening. Outstanding catalysts identified through this program will be tested in challenging transformations of natural products and pharmaceuticals, by the team and their collaborators in pharma.