Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Prenatal BRCA1 methylation and breast and ovarian cancer risk.

Alternativ tittel: Pre-natal BRCA1 methylering og risiko for utvikling av bryst- samt eggstokk-kreft.

Tildelt: kr 10,0 mill.

Der vises til tidligere rapporter. I 2022 har vi kunnet ferdigstille den ene hoved-delen av prosjektet; undersøkelse av methylering i brystkreft-type-1 genet (BRCA1) som årsak til trippel negativ brystkreft (TNBC) samt høygradig malign malign eggstokkreft, to av de mest alvorlige kreftformene hos kvinner. SI denne delen av prosjektet, utført i samarbeid med, og på materiale fra, den store amerikanske Women Health Initiative (WHI) har vi kunnet vise at lav-mosaikk methylering av BRCA1 i hvite blodceller fra friske kvinner var sterkt assosiert med risiko for utvikling av TNBC samt HGSOC. Risikoen for TNBC (hazard ratio) var vel 2.4, altså en risiko-økning på 140%, mens den for HGSOC var vel 1.80, altså en risiko-økning på 80%. Tidligere studier av BRCA1 methylering har alle benyttet prøver fra kvinner tatt etter at de har vært diagnostisert med sin kreftsykdom, og man har derfor ikke kunnet utelukke at methyleringen man fant i blodcellene representerte en «forurensning» av tumorceller eller andre effekter forårsaket av selve sykdommen. Her viste vi at prøver hos friske kvinner var assosiert med kreftutvikling > 5 år etter at prøven var tatt. I tillegg kunne vi vise at methyleringen hos det enkelte individ kun forelå på den ene genkopien (allelet). Og; svært viktig; i hver pasient var det det samme allelet som var methylert i samtlige celler, forenlig med at methyleringen med all sannsynlighet har oppstått i en enkelt celle på et svært tidlig tidspunkt under graviditeten, og deretter har utviklet seg på en slik måte at man får mindre grupper med methylerte celler i alle organer, såkalt konstitusjonell methylering. I noen organer, som her bryst- samt eggstokkene, vil så slike celler kunne gi opphav til kreft mange år senere. Resultatene er nå publisert i journal med høy impact score; the JAMA Oncology. I den andre delen av prosjektet; undersøkelse av blodceller fra nyfødte barn og deres foreldre, har vi kommet langt med å karakterisere både hyppigheten av methyleringen hos barna, samt mulige assosiasjoner til methylering hos foreldrene, men arbeidet her har vært forsinket grunnet større logistiske problemer under Covid-epidemien. Vi er nå i gang med tvillingundersøkelser, og når disse er ferdigstilt i løpet av våren 2023, vil vi ha et solid data-grunnlag til å konkludere hvorvidt methyleringen vi ser er arvelig- etter miljømessig betinget, eller skyldes biologisk variasjon uten klare årsaksforhold. Resultatene av første del av studien ble høsten 2022 publisert i JAMA Oncology (Lønning et al), og et paper i tillegg er under review. I dette tilleggsarbeidet viser vi allele-spesifikk methylering med konkordans tumorvev samt hvite blod-celler, noe som ytterligere bekrefter hypotesen. Videre at konstitusjonell BRCA1 methylering synes å være årsak til vel 20% av all trippel-negativ brystkreft. Hva gjelder tvillingundersøkelser / videre årsaksforhold, er arbeidet i gang, og vil bli fullført i et annet prosjekt, i det vi har hatt betydelige forsinkelser med tanke på å innhente prøver fra tvillinger med adekvat informasjon om perinatale forhold (som chorion-status hos eneggede tvilling-par).

Resultatene fra studien er konseptuelle, i det de, for første gang, viser at konstitusjonell methylering av BRCA1 genet (methylering som inntreffer i normalvev i kroppen før fødselen) er en årsak til trippel-negativ brystkreft samt høygradig malign eggstokkreft. Vi må anta at tilsvarende effekter gjelder or andre gener i relasjon til andre kreftsykdommer, og at funnene på sikt vil ha stor innvirkning på vår forståelse av årsakene til flere kreftsykdommer.

About 3.300 women are diagnosed with breast cancer and nearly 500 with ovarian cancer annually in Norway. High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) and triple-negative breast cancer (TNBC) both constitute particularly aggressive subtypes. Women carrying BRCA1 germline mutations are at particular risk of developing HGSOC as well as TNBC. However, for the majority of patients with these cancer subtypes the cause of their disease remains unknown. Recently, we found mosaic BRCA1 promoter methylation in white blood cell (WBC) to be associated with HGSOC (1); however, blood samples were collected from patients already diagnosed with HGSOC, leaving the possibility of confounding factors. Here, we aim to explore constitutional BRCA1 methylation as a risk factor for both incidental TNBC and HGSOC in a larger patient cohort by analysing samples from a large American population-based cohort, the Women’s Health Initiative Study (WHI).Our group has extensive experience with genomic and epigenetic analyses in relation to translational research on cancer and has over the recent years performed several studies assessing SNP variants in respect to cancer risk. Moreover, we will assess the heritability of BRCA1 methylation and characterize the dynamics of methylation early in life, including its potential impact on factors such as gestational length. The main hypothesis of the present proposal is that normal cell BRCA1 promoter methylation is partly an inheritable event, occurring early in life, and leading to significantly elevated risk of high grade serous ovarian cancer as well as triple-negative breast cancer. If this turns out to be correct, the project potentially may generate novel data of profound significance to our understanding of early life events in respect to cancer risk. Importantly, it may lead to improved identification of adult women at increased risk of TNBC and HGSOC, with potential implications to selective screening procedures.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder