HEALTHx2: patient-centered approaches for studying the effectiveness and reproductive safety of antidepressant medication in perinatal women

Psykiske lidelser er ikke uvanlige blant gravide og nybakte mødre. Et betydelig antall kvinner kan ha behov for antidepressiv behandling i løpet av graviditeten. For å beskytte både mor og barn, er det nødvendig å veie fordelene med antidepressiv behandling for moren opp mot risikoen forbundet med sykdommen, samtidig som skadelige legemiddeleffekter på barnet forebygges. I dette forskningsprosjektet er brukermedvirkning sentralt. Ved å kombinere kvinners perspektiver med ulike populasjonsbaserte datakilder og genetiske data, vil dette prosjektet frembringe ny kunnskap som er avgjørende for viktige kliniske beslutninger: om perinatal psykiatrisk lidelse bør behandles med antidepressiva eller ikke. Ved bruk av helseregisterdata fra Norge og Danmark fant vi at tidspunktet kvinner avslutter antidepressiv behandling under svangerskapet, har betydelig innvirkning på kvinnenes psykiske helse under graviditet og etter fødselen. Kvinner som ble behandlet i en kort periode med antidepressiva og avsluttet behandlingen før eller tidlig i svangerskapet, hadde mindre sannsynlighet for sykehusinnleggelse på grunn av depresjon/angst etter fødsel sammenlignet med kvinner som ble behandlet med antidepressiva gjennom hele svangerskapet. Dette kan tolkes som at depressive symptomer hos disse kvinnene var tilstrekkelig under kontroll og stabile for å kunne slutte med antidepressiv behandling på en trygg måte. På den annen side, hadde kvinner som brukte en høyere dose av antidepressiva før graviditeten og avsluttet behandlingen mot slutten av svangerskapet, en økt sannsynlighet for å starte tilleggsbehandling med andre psykofarmaka etter fødselen. Oppfølging av den psykiske helsen til disse kvinnene er avgjørende, og det er viktig å vurdere den mulige risikoen forbundet med bruk av antidepressiver i sluttfasen av svangerskapet for barnet i forhold til nytte for morens psykiske helse. Funn fra analysene av helseregisterdata fra Italia viser ingen forskjell i risikoen for sykehusinnleggelse på grunn av depresjon/angst blant gravide kvinner som fortsetter med antidepressiv behandling under svangerskapet sammenlignet med kvinner som avslutter medikamentene i begynnelsen av graviditeten. Denne studien kunne kun kartlegge en veldig alvorlig helsetilstand som sykehusinnleggelser under graviditet, og kunne ikke avklare nytten av antidepressiv behandling hos depressive og angst symptomer hos mor. Blant kvinner med spiseforstyrrelser og tvangslidelser viste bruk av antidepressiva under svangerskapet seg ikke å forebygge psykiske utfordringer etter fødselen. Likevel observerte vi en reduksjon i risikoen for å søke psykiatrisk hjelp etter fødselen blant kvinner som fortsatte behandlingen gjennom hele svangerskapet og de første tre månedene etter fødselen. Ved hjelp av data fra Mor-far-og-barn-undersøkelsen i Norge kunne vi også se at kvinner med spiseforstyrrelser som fortsatte å bruke antidepressiva under svangerskapet, opplevde lavere alvorlighetsgrad av angstsymptomer gjennom resten av graviditeten sammenlignet med de som avsluttet behandlingen. Når det gjelder de langsiktige metabolske og psykiske effektene av eksponering for antidepressiver under svangerskapet hos barn opp til 18 år, viser funn fra Mor-far-og-barn-undersøkelsen, i kombinasjon med data fra MobaGenetics, ingen økt risiko for overvekt og fedme eller vekstproblemer hos barnet ved 8 års alder. Likevel observerte vi at barna som hadde blitt eksponert for antidepressiv behandling under svangerskapet, hadde en lavere veksttakt frem til 18 måneders alder sammenlignet med barn som ikke hadde blitt eksponert. Våre funn indikerer videre at eksponering for antidepressive legemidler i fosterlivet ikke har betydelige negative konsekvenser for depresjon, angst eller spiseforstyrrelser hos barnet opp til 18 års alder. I Norge har vi rekruttert 500 kvinner som ble tilbudt antidepressiv behandling under, før eller etter svangerskapet, og vi gjennomførte fire fokusgruppeintervjuer. De nyeste dataene viser at én av hver to gravide kvinner, opplever betydelige utfordringer når det gjelder beslutningstaking angående bruk av antidepressiva under svangerskapet. Flere hindringer i beslutningsprosessen ble belyst under fokusgruppeintervjuene, inkludert mangel på evidensbasert informasjon om risikoen ved bruk av antidepressive legemidler under svangerskapet, suboptimal kommunikasjon med leger og annet helsepersonell, samt begrenset tilgang til ikke-medikamentell behandling, som for eksempel psykoterapi.

The results of the HEALTHx2 project have produced important outcomes that inform clinical treatment strategies of women with a perinatal psychiatric illness. The project has filled important knowledge gaps about the clinical benefit of antidepressant treatment in pregnant and postpartum women, which has been under prioritized research for decades. The project has shown that timing of discontinuation of pharmacological treatment with antidepressants is key in relation to postpartum mental health outcomes in women with pre-existing depression and/or anxiety. In the context of treatment of eating and obsessive-compulsive-disorders, treatment continuation with antidepressants in pregnancy does not confer a definite benefit on severe outcomes such as psychiatric admission, but clinically relevant benefit is observed in terms of depressive and anxiety symptom severity in the women. When it comes to the reproductive safety of antidepressants in pregnancy, the project shows that prenatal use of antidepressant is not posing substantial health risk in the offspring in relation to metabo-psychiatric outcomes, but the possible link with decelerated growth in the first years of life must be further elucidated. Taken together, the outcomes include new knowledge about the clinical benefit of antidepressant treatment in perinatal women for the broader spectrum of mental illnesses, as well as for safety outcomes in the child that remained unclear. This new evidence-based knowledge has direct implication of clinical treatment guidelines and for risk communication about psychotropic drug exposure during pregnancy to women and their partners. User perspectives and results from focus group interviews underscore the need for increased provision of clear, evidence-based information by healthcare professionals, to facilitate shared decision-making and create personalized treatments for perinatal women considering antidepressant use during pregnancy.

HEALTHx2 is an international consortium using patient-oriented approaches for studying the effectiveness and reproductive safety of antidepressant treatment in perinatal women with depression, anxiety, obsessive-compulsive, or eating disorders. The initiative aims to i) actively engage female patients in all phases of research; ii) explore health outcomes that matter most to women in the context of psychotropic drug use in the perinatal period; iii) quantify the clinical benefits of antidepressants in pregnancy and postpartum on maternal mental illness and quality of life, across the specific psychiatric disorders; iv) estimate time-dependent effects of antidepressant exposure in pregnancy on child weigh-for-height trajectories and risks of disordered eating up to adolescence, independently of genetic heritability. The project uses biological markers of maternal stress and mental illness, genetic variants encoding drug response, and observational pregnancy and postpartum data in the Norwegian Mother and Child Cohort Study. HEALTHx2 also explores the same hypotheses in two additional population-based data sources to corroborate any observed drug effects, and to explore health outcomes from both dimensional and diagnosis perspectives. The initiative employs cutting-edge methods for causal inference to undertake a quasi-randomized, ethically feasible drug trial in women with serious perinatal psychiatric illness. The HEALTHx2 methodological approaches are novel in this setting, and thus highly challenging. Yet, they may constitutes a new framework for future drug safety and efficacy studies, which is of high relevance for perinatal research, and thereby of substantial benefit to society. The project will provide the evidence base for important clinical decisions: whether to treat a perinatal psychiatric disorder or no. It will also facilitate women empowerment in developing an evidence-based understanding of the benefits and risks of perinatal use of antidepressants.