FRIPRO-Fri prosjektstøtte

For at et nytt individ skal utvikle seg fra et befruktet egg til et embryo er det avgjørende at de rette områdene av genomet (DNA-molekylet), og genene som ligger i disse områdene, blir aktivert. Kontrollen over det befruktede egget skal overføres fra egget til det nydannede embryoet. En nøkkelfaktor i en celles program er kjemiske merkelapper på histonproteiner. Histonene pakker to meter med DNA i hver celle. Merkelappene på histonene danner en kode som forteller hvilke deler av DNAet som skal brukes til enhver tid. Denne kodingen kommer i tillegg til DNAet (genetikken) og kalles epigenetikk. En sammenlikning med en computer kan være nyttig - tenk på DNA med genene våre som "hardware" og programmet som er kodet i epigenetikken som "software" som styrer når, og i hvilke celler ulike gener skal brukes. Vår kartlegging av histonkoden i eggceller hos mus har ført til at vi oppdaget et helt unikt program som kun finnes i eggceller. Dette nyoppdagede programmet i eggceller og overføring gjennom arv til neste generasjon er absolutt nødvendig for dannelsen av et nytt individ. En kan si at det er selve livets "software", nødvendig for at en generasjon kan gi opphav til den neste. Våre grunnleggende oppdagelser ble gjort i mus og vi skal nå undersøker om et tilsvarende program finnes hos mennesker og andre arter. I nært samarbeid med Kvinneklinikken ved OUS skal vi studere om feil i dette programmet er involvert i infertilitet hos mennesker. Videre skal vi undersøke detaljene i hvordan dette programmet styres og reguleres, med et langsiktig mål om å bidra til bedre infertilitetsbehandling. Vi har beskrevet et enzym og en mekansime som virker i eggceller for å beskytte eggcelleprogrammet. Dersom denne mekansimen ødelegges ved å fjerne enzymet KDM4A fører det til feil i eggcelleprogrammet som arves til embryoet som deretter resulterer i svikt i embryoutviklingen. Vi har viderutviklet vår verdensledende metode slik at vi også kan studere enkeltoocytter og enkeltembryo. Dette tillater at vi vil få en dypere innsikt i embryoutviklingen.

A long-standing challenge in life science is to understand epigenetic inheritance, its role in maternal-to-zygotic transition (MZT) and epigenetic reprogramming in early embryo development. This knowledge is crucial for understanding the passing of human life from one generation to the next and could be critical for assuring high quality of embryos during assisted reproduction. In order to maximize the success rates of in vitro fertilization (IVF) treatment, patients undergo a controlled ovarian stimulation. As a result, a patient can have multiple fertilized eggs available for embryo transfer and cryopreservation. It is therefore of critical importance to select embryos capable of onward development, implantation, and which may lead to a live birth. Current state of the art approaches typically fails to give a live birth rate of more than 25-30% after transfer of a single embryo to the uterus of a patient. First, we seek to confirm the likely conservation of the key epigenetic program of broad H3K4me3 domains also in human oocytes, building on our recent breakthrough findings in the mouse (Dahl et al., Nature, 2016, 537:548-52). Second, we aim to establish mechanistic insight to the establishment and execution of the newly discovered epigenetic program for early embryo development through studies in the mouse. Third, we aim to elucidate to what extent aberrations in the epigenetic program is responsible for poor IVF outcomes in the clinic. With this proposal we will study the epigenetic mechanisms involved in oocyte developmental competence and gain deeper insight into the basic biology of mammalian embryo development. Understanding this process at the molecular level will provide new tools and open new strategies to diagnose the origin of infertility and improve treatments of this condition. It will also provide new biomarkers useful to predict oocyte and embryo quality during in vitro fertilization, hence holds a realistic potential for innovation.