Oligodendroglial isoforms of ANK3 and their role in the etiology of bipolar disorder

Bipolar lidelse er en alvorlig mental lidelse som rammer 1% av verdens befolkning og er definert av Verdens Helseorganisjon (WHO) som en av lidelsene med høyest morbiditet og tapt produktivitet. Grunnen til de høye helsemessige og sosiale kostnadene er at lidelsen typisk utvikles i tenårene eller tidlig voksen alder slik at pasientene som oftest lever med sykdom hele sitt voksne liv. I dette prosjektet vil vi forsøke å bedre forstå den biologiske mekanismen som gjennom den underliggende genetiske risikofaktoren for bipolar lidelse (genuttrykk av ANK3) bidrar til pasientens symptomer. Vi har funnet at det er et spesifikt proteinprodukt av ANK3-genet som tydelig er mer uttrykt i pasienter med bipolar lidelse og vi har derfor gjort et første steg i å forstå sykdomsmekanismen. I dette prosjektet er målet å komme videre og forstå funksjonen til dette spesifikke ANK3-proteinet, i hvilke celletype det er uttrykt, hvor i cellen det er lokalisert, og hva som skjer med hjerneceller når en uvanlig høy mengde av proteinet produseres. Identifikasjon av de molekylære komponentene som forårsaker sykdommen kan på sikt ha en vesentlig effekt på pasientenes livskvalitet og på offentlige helsekostnader: 1. En cellulær fenotype vil hjelpe både pasienter og forskere til å bedre forstå sykdomsmekanismen og dens kobling til pasientenes symptomer. 2. Psykiatere vil forhåpentlig kunne begynne å bruke biologiske kriterier når de diagnostiserer, og disse biologiske kriterier vil kunne hjelpe oss med å identifisere forskjellig subtyper av bipolar lidelse. 3. En forståelse av de fundamentale genetiske årsakene til nevropsykiatriske lidelser er en essensiell forutsetning for å kunne utvikle bedre legemidler og behandlingsmetoder.

The objective of this project is to understand the causes of bipolar disorder (BD). Although variation in 30 genes has been shown to be associated with the disorder, little is know about the mechanisms through which these genes lead to the symptoms of mania and depression. We have identified a specific protein product of the ANK3 gene that is clearly over-expressed in patients and, thus, made a first step in understanding the disease mechanism. It is important to push this research further and determine the function of this specific ANK3 protein, in what cell type it is expressed, where in the cell it is located, and what happens to the cells when a higher than normal amount of the protein is produced. The technical challenges include: working with novel single cell sequencing technologies, generating a mouse model with overexpression of this very long protein, and detecting the protein product in ultramicroscopic structures. We are proposing a Houston-Oslo team that is well qualified to successfully overcome these challenges and substantially advance our understanding of ANK3’s role in BD. Such an advance has the potential to accelerate the discovery of the mechanims by which some of the other 29 genes are associated with the disorder. User benefits include helping patients understand the disease and providing psychiatrists with the opportunity to employ biological criteria in diagnosis. Most importantly, an understanding of the fundamental molecular drivers of neuro-psychiatric disorders will inform drug development. For more than 60 years, lithium has remained the first-line treatment for prevention of manic and depressive episodes of BD, despite its mechanism of action being at best only partially understood. Moreover, only 30 percent of BD patients are lithium responders and the treatment has a number of side-effects (including weight gain, hand tremor, risk of kidney damage). An understanding of BD pathobiology will create a platform for improving treatment.