BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Kronisk nyresykdom (CKD) er vanlig og kan føre til nyresvikt som trenger dialyse og det er også en sterk risikofaktor for hjerte- og karsykdommer og død. Nyrene filtrerer 180 l/d gjennom glomerulus-membranen, og like viktig er nyre tubulus systemets påfølgende reabsorpsjon av 179 l pre-urin for å bevare glukose, proteiner og andre viktige byggesteiner. Den kliniske CKD-diagnosen baseres per i dag på glomerulus funksjon alene, men graden av nyre tubuli skade er imidlertid et bedre prognostikum. Problemet er at denne informasjonen i dag bare kan fremskaffes vha nyrebiopsi, som potensielt er farlig. Målet vårt er å utvikle et nyre-tubulus-helse-panel (KTHP) som skal avspeile den underliggende patologiske prosessen og lett kan tolkes av legen. Dette vil gi bedre informasjon om sykdomsprosessen ved CKD og være til hjelp for diagnostikk og risikovurdering inkludert vurdering av kliniske situasjoner der økende s-kreatinin (et mål for glomerulær filtrasjon) ikke trenger å bety at det er en reel nyreskade (f.eks. ved hjertesviktbehandling og intensiv BP-senkning). Prosjektet er et samarbeid mellom norske og amerikanske forskere og startet opp i juli 2020. Kort fortalt skal KTHP utvikles i USA basert på pasienter fra SPRINT-studien, en stor studie der man tester intensiv versus standard blodtrykksbehandling. Panelet vil så bli validert i Norge ved å bruke prøver fra HUNT-studien, som representerer en mer generell befolkning. Ytterligere informasjon om sammenhengen mellom biomarkørene og sykdomsprosessene skal studeres vha blod, urin, og nyrevev som vi samler inn fra norske CKD pasienter. Tubulus systemet trenger store mengder energi, og oksygenmangel er trolig en viktig faktor i utvikling av kronisk nyresykdom. Vi vil derfor også studere hvordan trening påvirker nyrefunksjonen. Første trinn på norsk side av prosjektet var oppstart av biobankingen ved St Olav Hospital oktober 2020. Dette delmålet er nå fullført, og ca. 600 pasienter fra 8 ulike sykehus, hvilket er en relativt stor biobank også i internasjonal sammenheng, er inkludert. Vi har sammen med Universitetet i Bergen startet arbeidet med å nøyaktig måle hvor mye fibrose (arr forandringer) det er i de nyrebiopsiene vi har samlet inn ved hjelp av moderne fargeteknikker og bildegjenkjenningsprogrammer ("kunstig intelligens"). Resultatene vil trolig foreligge ila første halvår 2024. Fibrose er resultatet av mange ulike sykdomsprosesser i nyrene og ansees som en av de viktigste målene på skade fremtidig sykdomsutvikling. Per i dag graderes fibrose visuelt på en grov skala (0-4). I samarbeid med Institutt for bioteknologi og matvitenskap ved NTNU (Gløshaugen) har vi etablert en analysemetode (LCMS) for å måle 13 ulike markører for nyrenes evne til aktivt å pumpe giftstoffer, medisiner, og andre stoffer fra blodet og over i urinen (tubulus sekresjon). Vi har nylig sluttført analyseringen av blod og urinprøver fra 1700 deltagere i den norske HUNT-3 studien for å studere sammenhengen mellom denne nye formen for nyrefunksjon og ulike fremtidige hendelser. På HUNT Biobank Levanger har vi etablert en ny plattform for analyse av proteinbaserte biomarkører (Meso Scale Discovery). Vi har analysert et bredt panel av 16 ulike veletablerte markører på nyrecelle skade, betennelse, reparasjon, og nyretubulus funksjon (evne til reabsorpsjon) fra de samme 1700 personene. Deretter vil vi analysere blod og urinprøvene fra de nyrebiopserte CKD pasientene vi har inkludert i biobanken med de samme metodene. Dette arbeidet har gitt oss et meget stort og omfattende datamateriale, og publisering av resultatene vil starte 2024. Våre amerikanske partnere har publisert data fra den amerikanske LIFE studien som viser at eldre sedate personer (70-89 år) som deltar i et strukturert treningsprogram over to år med moderat intensitet (gangtrening, styrke og balanse), har 20% lavere risiko for å få et raskt fall i sin nyrefunksjon. Vi har målt nyrefunksjonen i den norske Generasjon 100 studien for å test om eldre (70-76 år) oppnår bedre nyrehelse ved å delta i høy-intensiv intervall trening over 5 år sammenlignet med moderat kontinuerlig trening. Resultatene er sent til publisering. Data fra SPRINT studien viser at blodtrykkspasienter som har redusert nyretubulus sekresjonsevne, har økt risiko for «uheldige» hendelser over de neste 3 årene. De hadde økt risiko for akutt nyreskade, forstyrrelser i saltbalansen, lavt blodtrykk, fall og besvimelser. Vi tror at disse sekresjons-markørene beskriver en ny og viktig side ved nyrefunksjonen, nemlig evnen til å opprettholde et stabilt og gunstig indre miljø i kroppen. Forskningsgruppen har også publisert data som viser at protein biomarkører i urin predikerer risiko for fremtidig akutt nyreskade og forverring av nyrefunksjonen. Pasienter med økte markører for tubulus skade, reparasjon, og fibrose hadde om lag 20% økt risiko for fremtidig nyreskade. Vi vil nå begynne arbeidet med å validere disse resultatene i en generell befolkning (HUNT).

The prevalence of chronic kidney disease (CKD) is very high (10-14%), increases strongly with age, and is asymptomatic until 85% of kidney function has been irreversibly lost. Patients with kidney failure have seriously reduced quality of life and a mortality risk similar to metastatic breast or colon cancer. Clinicians rely upon serum creatinine to monitor kidney health, primarily a marker of glomerular filtration (GFR). However, the tubulus-interstitial compartment make up 90% of the kidney, and the kidney tubules are responsible for a myriad of functions (toxin secretion, nutrient reabsorption, acid/base control, and immune defense). Currently, clinicians cannot evaluate tubule health except in rare instances when kidney biopsies are obtained. A rising s-creatinine is often seen during treatment of hypertension, heart failure and CKD, but recent studies indicate that this reflects hemodynamic accommodation rather than kidney injury. Thus, many individuals are not receiving optimal care due to concern for kidney damage. To that end, we will evaluate a wide range of markers to capture the biological functions of kidney tubules. We will include patients from BP trials, the general population, and biopsy-verified cases, and monitor outcomes like incident CKD, GFR decline, acute kidney injury, CV morbidity and mortality, and histological changes. Then, we will choose tubule markers that maximize prognostic performance while minimizing the required number of measurements; this will be the Kidney Tubule Health Panel (KTHP). Finally, we will evaluate SPRINT participants who experience serum creatinine elevations during follow-up with the KTHP. We believe that the KTHP will differentiate benign, hemodynamic accommodations from the more concerning cases of intrinsic kidney damage. If successful, we will advance the KTHP as a novel and useful clinical tool to maximize adherence to life-saving therapies, moving beyond kidney measures that focus exclusively on the glomerulus.