Bacterial peptidylarginine deiminase, a link between gums and joint disease

I de senere år har innflytelsen fra den menneskelige mikrobiota på helse og sykdom vært av betydelig og økende interesse. Ifølge et fremvoksende paradigme kan et dysbiotisk skifte i sammensetningen av den mikrobiell flora i ulike kroppsrom føre til alvorlige patologiske konsekvenser, fra metabolske sykdommer i fedme og kreft, til psykiske lidelser. Mens tarmens mikrobiota er i fokus i mye av denne forskningen på grunn av sin høye mikrobielle tetthet, er det orale mikrobiom, som er det nest største og er det mest varierte mikrobielle samfunnet i menneskekroppen, anerkjent for å spille en stadig viktigere rolle i menneskers helse og sykdom. Porphyromonas gingivalis, et etablert periodontalt patogen som er i stand til å produsere citrullinerte proteiner, som en konsekvens av enzymet (PPAD) som er unikt for denne bakterien. Citrullinerte bakterielle proteiner er i stand til å indusere humane fibroblaster for å produsere prostaglandin E2 (PGE2) som kan stimulere resorpsjon av ben som er involvert i patogenesen i periodontitt og reumatoid artritt (RA). PPAD kan også direkte fremme utviklingen av auto-antistoffer og toleranse mot citrullinerte proteiner hos følsomme individer. Autoantistoffer mot citrullinerte proteiner er knyttet til utviklingen av RA. Vellykket gjennomføring av dette prosjektet vil drive feltet fremover ved å gi et nytt perspektiv til forståelsen av patogenesen og sammenhengen mellom PD-RA, og dermed utvikle nye strategier for å behandle disse svekkende sykdommene.

P. gingivalis, a keystone pathogen in chronic periodontitis secretes a large variety of virulence factors, including an enzyme, peptidylarginine deiminase (PAD), unique for pathogenic species of the Porphyromonas genus. Alike human endogenous PADs, the bacterial enzyme converts arginine residues in proteins to citrulline but it has a strong preference for C-terminal Arg. We postulated that P. gingivalis PAD (PPAD) activity not only contributes to pathogenesis of periodontitis but also it may be involved in the breakdown of immunotolerance and the development of RA, a diseases driven by autoantibodies targeting citrullinated epitopes. This contention is supported by findings that PPAD, in conjunction with Arg-specific gingipain proteases (Rgps), can generate a large spectrum of citrullinated peptides derived from bacterial and host proteins. Also, citrullinated proteins of P. gingivalis stimulate human gingival fibroblasts (HGF) to produce prostaglandin E2 (PGE2), one of the most potent mediators of bone resorption implicated in the pathogenesis of PD and RA. Finally, we discovered two allelic forms of the ppad gene among P. gingivalis clinical isolates, one encoding a superactive isoform of the enzyme, which binds substrates with higher affinity than the other form of PPAD. The tighter substrate binding may contribute to proposed second important function of PPAD as the carrier protein of haptens (bacteria and/or host protein- derived citrullinated peptides) presented to B cell, followed by T cell activation and the breakdown of immunotolerance in a hapten/carrier mechanism. Based on these findings we postulate that PPAD is directly responsible for the breakdown of immunotolerance and subsequent anti-citrullinated protein antibody (ACPA) production - key pathological events preceding clinical onset of RA; and the severity of PD and its link to RA is associated with the occurrence of a superactive variant of PPAD expressed by subset of P. gingivalis strains.