WNT/tankyrase inhibition in cancer therapy

230 000 mennesker verden over blir årlig diagnostisert med melanom, den alvorligste formen for hudkreft. Sykdommen berører over 3 millioner mennesker til enhver tid og fører til 59 000 dødsfall årlig. Nylige resultater viser at bare omlag halvparten av melanomapasientene responderer på dagens behandlingstilbud. Signalveien WNT/tankyrase er sentral i reguleringen av beta-catenin i normale celler. Beta-catenin er et såkalt proto-onkogen, det vil si et gen som potensielt kan bli årsaken til dannelse og vekst av kreftceller. Denne effekten av beta-catenin kan nedreguleres indirekte gjennom hemming av tankyrase. Et betydelig antall pasienter responderer ikke på behandling med immunoterapi/sjekkpunkthemming. Beta-catenin-mediert resistens mot immunterapi som en følge av høye cellulære nivåer av beta-catenin er påvist i 13% av alle kreftformer og i 42% for melanoma. På det nåværende tidspunkt finnes det ingen behandlinger som motvirker beta-catenin-styrt resistens mot immunterapi. Legemiddelkandidaten kalt OM-0153 er vist å være svært potent i både cellulære og biokjemiske testsystemer. Videre har standardiserte tester for legemiddelutvikling vist at kandidatmolekylet har glimrende legemiddel-lignende egenskaper for et medikament ment tatt som en pille og med potensielt få eller eller ingen bivirkninger. Melanomapasienter som ikke responderer på dagens behandling er overlatt til primitiv cellegift og dårlige prognoser. Det er derfor et stort behov for ny terapi for behandling av melanom. Mot prosjektslutt har vi oppnådd dose-responsive behandlingeffekt av OM-153 i musemodeller med melanoma og tarmkreft, bestemt maksimal tolererbar dose og evaluert data fra 28 dagers tox-studie. Funnene har definert en terapeutisk indeks for bruken av OM-153 i mus.

OM-0153 is at present the international benchmark in tankyrase inhibition. The candidate molecule has EC50 values in the single nM-range both in biochemical and cellular assays. Thorough ADME-profiling has shown that OM-0153 has excellent drug-like properties for an oral drug and furthermore no liabilities in a CEREP panel, indication high specificity. Checkpoint inhibitor-resistant melanoma patients are left with few options like traditional chemotherapy followed by poor prognosis. This shows that there is a large unmet need for new melanoma therapy. Having identified a positive effect of OM-153 with a significant therapeutic window in an immune oncology model, together with BD-partner Symeres (former Mercachem), we are aiming for finalizing a deal with our network including more than 40 possible commercialization partners.