Tilbake til søkeresultatene

JPIAMR-JPI Antimikrobiell resistens

Exploration of the TPP riboswitch as a new target for antibiotics

Tildelt: kr 7,1 mill.

Antibiotikaene vi bruker for tiden mister effektiviteten på grunn av fremveksten av resistente bakterier. Derfor er det et presserende behov for å utvikle nye antibiotika. I dette prosjektet har vi som mål å utvikle ligander for et RNA-element, som kontrollerer uttrykkingen av essensielle bakteriegener. Disse ligandene kan da fungere som utgangspunkt for utvikling av fremtidig antibiotika. For å nå dette målet har vi samlet et team av dyktige forskere fra Norge, Tsjekkia, Latvia, Tyskland og Canada, som alle er eksperter på forskjellige fagområder som er essensielle for dette prosjektet. I den delen av prosjektet som er finansiert av NFR, har vi etablert in vitro transkripsjon av riboswitchen. Videre, med våre samarbeidspartnere i Canada og Tsjekkia har vi etablert en testsystem som kan brukes til å screene tusenvis av forbindelser for riboswitch-binding og denne testsystemen har nå blitt brukt til å screene biblioteket som er tilgjengelig på CZ-Openscreen. Dette har resultert i en rekke treff. Validering med alternative analysermetoder pågår. Foreløpig er valideringsresultatene ikke entydige, og det arbeides derfor med å utvikle alternative analysemetoder.

-

In this project, we will explore the TPP riboswitch as a new drug target for antibiotics for key ESKAPE pathogens (E. coli, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, S. aureus) and Streptococcus pneumoniae. The TPP riboswitch has already been validated as a drug target, however, potent and drug-like ligands with antibiotic activity are needed as starting points to develop novel strategies for anti-infective treatments. The goal of this proposal is to deliver such compounds. To reach this goal, we have assembled a team of highly skilled researchers from Norway, the Czech Republic, Latvia, Germany, and Canada, who are experts in riboswitch biology, microbiology, compound screening, structure-based drug design, organic synthesis and medicinal chemistry. Using an innovative assay technology, we will develop a high-throughput assay that monitors simultaneously transcription efficiency and the regulatory activity of the riboswitch, which is crucial for its action, and use this assay to screen the CZ- and EU-OPENSCREEN libraries of lead-like compounds. The hits obtained will be thoroughly validated and the most promising hits will be optimized to improve their affinity. The advanced compounds will be evaluated for antibiotic activity against the key ESKAPE pathogens and Streptococcus pneumoniae. We will also assess the broad-spectrum potential of the compounds and carry out mode of action studies to ensure that the compounds act on target. If the TPP riboswitch holds up to its high promises, this project will pave the way for urgently needed new antibiotics.

Budsjettformål:

JPIAMR-JPI Antimikrobiell resistens

Finansieringskilder