Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Improved Treatments of Acute Myeloid Leukaemias by Personalised Medicine

Alternativ tittel: Forbedret behandling av akutt myeloid leukemi ved hjelp av persontilpasset medisin

Tildelt: kr 3,9 mill.

AML forårsaker hvert år rundt 12 000 dødsfall i EU. Mange pasienter gjennomgår behandling som forårsaker alvorlige bivirkninger med høye økonomiske kostnader, og generelt er det ikke mulig å vite hvem som vil ha nytte av behandlingen på forhånd. I prosjektet AML_PM har vi utviklet en fremgangsmåte med nye bioinformatiske metoder som gjør det mulig å forutsi hvilke pasienter som vil dra nytte av legemidler rettet inn mot cellulære signaleringssystem. I dette prosjektet har vi utviklet nye analytiske og eksperimentelle verktøy som gjør det mulig å oppnå en mekanistisk forståelse av komplisert signaleringsdynamikk på cellulært og klonalt nivå. På et mer detaljerte nivå, ble prøver fra en samling med 32 pasienter med akutt myeloid leukemi kartlagt med enkelt-celle oppløsning med en 36-dimensjonal masse-cytometry (CyTOF) tilnærming. Ved bruk av ikke-overvåket og overvåket maskinlæring, fant vi at redusert mengde ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) 1 / 2 og p38 mitogen-aktivert protein-kinase (MAPK) fosforylering i myeloide celler 24 timer etter kjemoterapi, kan brukes til å forutsi overlevelse etter fem år. Ren erytroid leukemi (PEL) som er en sjelden subtype av AML, er et interessant eksempel for å utvikle strategier for å utforske dynamikk i signaleringsveier for å optimere pasientbehandling. På tvers av våre partnere identifiserte og samlet vi prøver fra 28 PEL pasienter. Ved bruk av ulike “omics” teknologier og CyTOF med et eget panel av antistoffer, målrettet proteomikk og genomikk, analyserte vi denne samlingen av pasienter. Nye matematiske og maskinlærings-baserte modeller ble utviklet for å identifisere mulige biomarkører. Pasientmateriale ble også brukt til å konsstruere xenograft modeller og etablere in-vitro modeller for storskala testing av legemidler. Et stort antall kinase-hemmere blir i dag brukt til å utvikle nye leukemi-behandlinger. I dette prosjektet etablerte vi en metodikk for å kunne tilpasse medisinering til hver enkelt pasient. Tilnærmingen inkluderer et sett med analytiske oppsett. I prosjektet har vi jobbet for å etablere en systematisk metode for å identifisere hvem som vil dra nytte av behandling med ulike kinase-inhibitorer som kan brukes i fremtidige prosjekt og kliniske utprøvinger. Med det utviklede rammeverket er det mulig å identifisere på en effektiv måte legemidler som ikke lenger er under patentbeskyttelse og som kan bli brukt med god effekt. Samlet sett, kan resultatene fra AML_PM-prosjektet bidra til å gjøre AML til en kronisk sykdom som kan bli behandlet i polyklinikk og i hjemmet.

AML remains to cause 12,000 deaths each year in the EU. Without understanding how to upfront distinguish responders from non-responders, treatment is non-effective with many side effects, costly and challenging for the EUR reimbursement systems. In the AML_PM project, we have built infrastructure and bioinformatics pipelines that enables early identification of patients responding to novel signalling-targeted drugs. AML_PM introduced novel analytical and experimental tools towards a mechanistic understanding of the complex signalling dynamics at the cellular/clonal level. Specifically, a cohort of 32 acute myeloid leukemia (AML) patients was screened with single-cell resolution using a 36-dimensional mass cytometry assay (e.g., CyTOF). Using supervised and unsupervised machine learning-based approaches, we found that reduced abundance of extracellular-signal-regulated kinase (ERK) 1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphorylation in the myeloid cell compartment 24?h post-chemotherapy is a significant predictor of patient 5-year overall survival. Next, since Pure Erythroid Leukemia (PEL), a rare subgroup of AML, is an interesting test case to develop strategies for pathway-based signaling dynamic exploration and treatment optimisation, we collected a unique cohort of 28 PEL patients. Using different omics techniques including CyTOF with a newly designed antibody panel, targeted proteomics, and genomics, the cohort was analysed and novel mathematical and machine learning-based models were developed for biomarker discoveries. Patient material from this cohort was also utilised to engraft xenograft models and establish in-vitro models for high-throughput drug testing. Many small molecule kinase inhibitors are right now in development for treatment of leukaemia. In this proejct we established a personalised medicine approach including the necessary analytical and experimental framework to enable personalised use of this type of therapeutic compounds. AML_PM systematises identification of therapy responders to kinase inhibitors in future projects and clinical trials. With the deployed framework it is possible to effectively identify off-patent therapeutic compounds e.g. ruxolitinib, that can be rather cheaply applied with good effect. Collectively, the deliverables of AML_PM project contribute to transforming AML into a chronic disease condition that can be handled in outpatient clinics and at home.

Acute myeloid leukaemia (AML) is a highly aggressive cancer with few treatment options for the majority of patients. Since alterations in cell signalling are a hallmark of the cancer, drugs targeting signalling pathways are being developed. A major challenge is the inter- and intra-tumour heterogeneity of AML patients. The dynamic development of cancer subclones makes it difficult to provide appropriate treatment options. To tackle these challenges, we initially focus on a rare AML subtype, pure erythroleukaemia (PEL) to develop a pipeline to elucidate pathological mechanisms and subsequently adapt it to other AML subtypes. Our translational approach with access to AML biobanks as well as longitudinal data from clinical trials provides a high quality source for big data analytics and mathematical modelling and encompasses the implementation of data management to ensure data interoperability, reusability, patient security and outreach to patient organisations and public. We pursue an integrative approach for early identification of responders to novel signalling- targeted drugs. The subclonal architecture of individual AML patients and their signalling status are mapped by mass and flow cytometry and validated by quantitative proteomics. The quantitative multiomics and clinical data are combined with methods for machine learning to develop AML classifiers. To predict clonal evolution, longitudinal cell population and single cell data are utilised to establish mechanism-based dynamic pathway models. With these models it is possible to improve our AML classifiers and to predict optimal treatment for individual patients, performing proof-of-concept validation in in vitro and in vivo models. AML_PM develops pipelines for clinical decision-making that enable next generation diagnostics for AML and tailoring treatment for individual AML patients. This personalised medicine approach promises to transform aggressive leukaemia into chronic disease and contribute to cure.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering