NordPerMed: NORA-Personalized medicine in RA by combining genomics, biomarkers, clinical & patient-derived data from the Nordic countries

Leddgikt (revmatoid artritt, RA) forårsaker betennelse i ledd og seneskjeder, og ubehandlet kan det medføre alvorlige leddskader. Det er store individuelle forskjeller i sykdomsforløp og i effekt av medikamentell behandling. Sykdommen synes derfor å være heterogen og bestå av flere forskjellige undergrupper. En har i dag en rekke medikamenter tilgjengelig for å behandle pasientene, og de med moderat til alvorlig sykdom behandles med biologiske eller andre målrettede og effektive medikamenter. Imidlertid er det ikke mulig hos den enkelte pasient å vite hvilket medikament som vil være det beste. Dermed blir det "prøving og feiling", noe som kan medføre fortsatt sykdomsaktivitet og dermed økt leddskade om en ikke har valgt riktig medisinering. Dette er bakgrunnen for den aktuelle studien, der en ønsker å utvikle metoder som kan predikere effekt av behandling hos den enkelte pasient, dvs. at diagnostisert pasienter kan starte med persontilpasset medisinering for å oppnå rask og god effekt av behandlingen. NORA studien har som mål at en ved hjelp av moderne kunnskap innen genetikk, biomarkører, ny bruk av kliniske data og pasient-rapporterte data samt registerforskning, kan utvikle metoder som gjør det mulig å kartlegge hvilken medisinering som vil være optimalt for den enkelte pasient. Studien baseres på et samarbeid mellom sterke Nordiske forskningssentre, inkludert grupper med ekspertise på laboratorieforskning og digital kompetanse. Studien har vært ledet fra Karolinska Instituttet i Stockholm. NORA studien er en omfattende studie som innebærer nærmere studier av flere eksisterende pasientkohorter i de Nordiske landene, der kliniske data og biologiske materiale er kartlagt. Effektiv medikamentell behandling av RA pasienter er kostbart og det kan ha bivirkninger. Dermed vil persontilpasset medisinering være av stor betydning på både pasient- og samfunns-nivå. Per i dag har vi publisert en rekke abstrakter innen basalforskning. Vi har fra den norske gruppen sendt inn en artikkel til Scan J Clin Lab Invest, som har vært til review, og som nå er under ny vurdering. Den omhandler inflammasjonsmarkøren calprotectin, og vi har studert to metoder for analyser av calprotectin (ELISA og FEIA), og funnet resultatene er svært like med begge metoder, og at calprotectin er en robust markør som kan analyseres ved flere vanlige klinisk kjemiske analyser som gjøre ved rutine-laboratorier. Vi arbeider med en annen artikkel for å se på i hvilken grad calprotectin og de vanlig brukte inflammasjons-markørene CRP og SR kan prediktere klinisk og ultralyd-aktivitet hos pasienter med tidlig eller etablert aktiv RA som har startet forskjellige sykdomsmodifiserende behandling. Foreløpige resultater tyder på at calprotectin kan være en bedre prediktiv markør enn CRP og SR. Studiet har vært delt inn i 8 "work packages" (WP)/arbeidsgrupper. Den norske gruppen har vært med i de fleste arbeidsguppene, men har hovedansvar for WP 5. Vi har avtalt med studieledelsen i to store, randomiserte studier av pasienter med tidlig RA (NORDSTAR og DANACT) om å validere funnene av potensielle prediktorer (genetiske, laboratoriemessige, bildediagnostiske og pasientrapporterte) fra NORA kohortene. Det har tatt en god del tid å få på plass de aktuelle blodprøvene fra NORDSTAR som skal benyttes i studier i NORA samarbeidet, og plasma-prøver er ganske nylig sendt til våre samarbeidspartnere i Sverige for analyser. DANACT studien er avsluttet, men sammenstillingen av alle resultatene er ikke avsluttet. Vi har ledelsen i DANACT med i NORA-samarbeidet, slik at vi forventer å kunne bruke data fra DANACT studien så fort det er mulig. Dermed forventer vi en rekke ytterligere publikasjoner i NORA studien etter at prosjekt-perioden er avsluttet.

NORA-prosjektet har resultert i oppbyggingen av en av verdens største, mest detaljerte og best harmoniserte behandlingskohorter innen RA. I tillegg har vi organisert en teknisk infrastruktur for å håndtere og analysere disse dataene. NORA prosjektets overgripende målsetning har vært å utvikle forbedrede biomarkører for RA sykdomsaktivitet og prediktive algoritmer for å kunne gi persontilpasset medikamentell behandling og dermed få et bedre sykdomsforløp. Dataene som er samlet er bakgrunn for en rekke basale og kliniske forskningsresultater publisert i internasjonale tidsskrifter. Vi vil fortsatt arbeide med dataene, og flere publikasjoner er forventet.

Rheumatoid arthritis (RA, life-time risk around 2%) entails a considerable burden for affected individuals (pain, reduced life-span, reduced function, reduced quality of life), and delayed or ineffective treatment leads to joint destruction, co-morbidities, and increased mortality. RA demonstrates a striking heterogeneity in terms of clinical presentation, response to treatment, and clinical outcomes, with emerging data suggesting RA to be a subsets with distinct etiologies. So far we treat by tradition and try different treatments in a rather random fashion and often too late. The goal of this project is to develop a personalized medicine approach to the management of Rheumatoid Arthritis (RA), both by the development of new prediction tools and by digital tools to bring these now insights to patients and to health-care. Our approach builds on our strong collaboration within Nordic Rheumatology including work with data sharing across the Nordic countries, and a complementary public-private partner constellation that spans all the necessary competences and infrastructures. The novelty in our approach includes the availability and analyses of data across different domains (genomics, biomarkers, clinical data, patient-reported data, register-linkage data) that so far have not been analyzed together, new biomarker assays, the inclusion of patient-centric outcomes (e.g., pain) rather than composite and insensitive outcome metrics. In addition, our constellation of partners will also develop, validate and disseminate these new insights into improvement of therapy directly to patients and health care via the development of digital tools. The anticipated outcomes of our approach is better and earlier treatment of RA paired with the development of products (diagnostics and digital companion tools) that can be used for cost-efficient improvement of treatment results for patients, and thus become attractive commercial products as well.