Novel roles of GCN2 with relevance to cancer and other major diseases

Kreftceller lever i et fiendtlig mikromiljø hvor de er utsatt for mange typer stress, blant annet lav tilgang på næringsstoffer og oksygen. Alle cellene i kroppen har utviklet diverse mekanismer for å takle dette, men siden kreftcellene allerede lever i et såpass fiendtlig miljø, er de mer avhengige av velfungerende stressresponsmekanismer enn normale celler. GCN2 er involvert i mange ulike stressresponse mekanismerr, derfor tror man det er spesielt viktig for kreftcellene. Dette underbygges ved at høyt uttrykk av GCN2-genet i kreftcellene henger sammen med dårlig prognose for pasienten. Nylig har vi fått nye resultater som tyder på at proteinet også er involvert i andre prosesser enn stressrespons. Disse inkluderer celledeling, som også er høyt relevant for kreftutviklingen. Forskning på andre sykdommer har dessuten vist at GCN2 er involvert i immunforsvaret, men det er ikke kjent på hvilken måte. Denne funksjonen kan også være relevant for kreft fordi kreftcellene ofte kan unngå angrep fra immunsystemet. Det er ikke fullt forstått hvordan kreftcellene klarer dette, men en kreftbehandling som går på å hjelpe immunforsvaret med å oppdage og drepe kreftcellene kunne vært effektiv. Vår hypotese er at GCN2 har andre funksjoner som er relevante for kreftutviklingen, i tillegg til stressresponser. Derfor kan det være en god angrepsmåte å hemme GCN2, fordi det vil skade kreftcellene på flere fronter. I tillegg til kreft er også GCN2 involvert i andre sykdommer som for eksempel Alzheimers, autoimmune sykdommer og en dødelig lungesykdom kalt PVOD. Vi studerer nå de nye funksjonene til GCN2 for å kunne utnytte kunnskapen i behandlingen av disse sykdommene.

GCN2 plays important roles in several major diseases including cancer, autoimmune diseases, Alzheimer’s disease and pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) and is seen as a potential target for therapy. In the current project we wish to investigate novel functions of GCN2 and our findings will have impact on all the above fields. We are focusing on the cancer relevance of the novel functions. The only known function of GCN2 has been regulation of translation in stress responses. We have recently made the intriguing finding that GCN2 is required for cell division. Recent studies have shown that DNA damage arising from cell division defects can trigger immune responses. Interestingly, in the immunology field, GCN2 was long known to be important and in several autoimmune-disease models GCN2 was shown to have an immunosuppressive effect. These observations suggest that GCN2 might be important for cancer cells because of its cell-cycle and immunosuppressive functions. We will explore the novel functions of GCN2 in cell division and in immune responses. We reason that targeting GCN2 in cancer therapy would be a unique and powerful approach, since GCN2 is involved in several aspects of cancer development and progression, including stress responses, immune escape and the cell cycle, all three processes crucial for cancer progression. The idea of targeting any one of these processes is broadly exploited in existing therapies, but targeting them simultaneously is a novel approach. Furthermore, we suggest that targeting GCN2 would confer a high degree of selectivity against cancer cells since (i) it is in high demand in stress situations that cancer cells are exposed to and (ii) Cell division in normal cells is not sensitive to GCN2 depletion. Our project aims for a better understanding of the mechanistic basis of an important player in cancer and several other major diseases, which in the longer term will lead to improved therapy.