BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Nekrotiserende bløtvevsinfeksjoner er sjeldne, akutte bakterielle infeksjoner som sprer seg i fettvev, muskelvev eller bindevev. I dagligtale kalles de «kjøttetende bakterieinfeksjoner» og er svært alvorlige, med dødelighet mellom 15 og 25%. Pasientene har feber, smerter, sterkt almen påvirkning og de fleste utvikler får organsvikter og behov for behandling i intensivavdeling. Rask kirurgi og bredspektrete antibiotika er viktigste behandling. Det er sammenheng mellom tid til kirurgi og risiko for død. Kirurgien kan være omfattende, noe som inkluderer amputasjon hos rundt 10-20%. Annen behandling kan inkludere immunmodulerende tiltak og hyperbar oksygenbehandling. I 2018 fullførte vi verdens største undersøkelse av pasienter med nekrotiserende bløtdelsinksjoner i en multisenter, internasjonal, tverrfaglig studie kalt INFECT, der vi inkluderte pasienter prospektivt. I denne observasjonelle studien undersøkte vi blant annet pasientkarakteristika, mikrobeårsaker, samt sykdomsmekanismer og behandlingseffekter hos pasienter, i cellekulturer, eksperimentelle vevsmodeller og dyremodeller, ved bruk av avansert databehandling. I dette prosjektet kalt PERMIT er målsettingen å identifisere mulige forbedringer eller nye behandlingsformer ved nekrotiserende bløtdelsinfeksjoner. Det gjennomføres studier og utføres analyser av prøver fra pasienter med slike infeksjoner, mikrobeisolater og det utvikles nye forsøk i infeksjonsmodeller i avanserte cellekulturer. Vi inkluderer for tiden pasienter med andre infeksjoner og da spesielt de pasientene med sepsis, det vil si alvorlig infeksjon som medfører organsvikt. Vi utfører prøveanalyser for å identifisere verktøy til å diagnostisere pasienter raskt, og samtidig utvikle integrerte dataverktøy til beslutningsstøtte og for å identifisere biologiske angrepspunkt for målrettet behandling, rettet mot spesifikke sykdomsmekanismer, som er forskjellige avhengig av pasient og årsak. Dette omtales gjerne som persontilpasset behandling og er så langt lite utviklet innen infeksjonssykdommer. Endelig målsetting er å gjennomføre studier av målrettet medisinsk behandling, presisjonsmedisin, hos kritisk syke pasienter med alvorlige infeksjoner ved å knytte basalmedisinske studier tetter opp til klinisk håndtering, med den målsetting å forbedre prognose for pasientene. Samarbeidspartnere er forskergrupper fra Infeksjonssentrum ved Karolinska Institutet, Huddinge i Sverige, Hyperbar seksjon ved Rigshospitalet i København, samt nederlandske partnere fra Laboratorium for systembiologi ved Wageningen universitet og brannskadeenheten ved Røde Korssykehuset i Beverwijk, samt datafirmaet LifeGlimmer i Berlin, Tyskland.

The PERMIT project proposes to implement personalised medicine in severe infectious diseases, specifically focusing on the life-threatening necrotizing soft tissue infections (NSTI) as well as the large heterogeneous group of sepsis patients that represent a global health priority. PERMIT builds on the advances and resources created in the FP7-project INFECT, including the world’s largest patient cohort on NSTI with an associated biobank, multi-omics data, strategic data stewardship and pathophysiologic models. With this strong foundation, we now propose to advance to the phase of preclinical validation of disease signatures/underlying mechanisms/biomarkers, and to translate these results into precision diagnosis enabling patient stratification for individualised therapy. One hypothesis to be explored in PERMIT is that immunometabolic processes are dysregulated and contribute to disease; thus, representing potential targets for tailored therapy. Specific aims are to: 1) identify disease signatures and their underlying mechanisms through dissection of multiomics results using computational analyses of integrated heterogeneous data sets, 2) engineer customized organotypic tissue models for validation and intervention studies, 3) validate identified signatures/biomarkers for patient classification through the use of large patient cohorts, 4) develop novel concepts and stratification schemes for tailored therapy, 5) conduct exploratory clinical studies of the new trial concepts, 6) develop and deploy ICT support tools to improve bedside decisions. The activities proposed will demonstrate the clinical feasibility and potential benefit of personalised medicine in acute infectious diseases. Importantly, the advances are likely to benefit patient outcome through improved diagnostics and tailored therapies. To achieve its objective, PERMIT builds on a transnational interdisciplinary consortium of clinicians, experimentalists, bioinformaticians and computational modellers.