Towards a mathematical model and a computational framework of the physical processes leading to Alzheimers disease

Nevrodegenerative sykdommer er et voksende problem i Europa, og kostnadene for Alzheimers sykdom ble estimert til 100-200 milliarder euro i EU bare i 2010. For å håndtere dette problemet har medisinske forskere stilt grunnleggende spørsmål om hjernens fysiology, spesielt angående rensing av metabolsk avfall i hjernen. Spesielt har man funnet at hjernen renser seg selv under søvn. De nye teoriene har snudd det tradisjonelle synet på hodet, dog er disse teoriene imidlertid ikke uten kontrovers. Matematisk modellering har avdekket mangler og revidert de nye teoriene; men selv disse nye matematiske modellene kommer til kort på grunn av manglende inkludering av komplekse geometrier, neglisjering av koblingseffekter, multifysikk eller relevant tidsskala. Vi i dette prosjektet videreutvikle de matematiske modellene av de medisinske teoriene. Dette forslaget tar sikte på å utvikle neste generasjon matematiske modeller og programvareverktøy for å forstå fysikken bak hjernens fysiology. Spesielt tar vi opp passende matematiske modeller som ikke bare omfatter multifysiske effekter på både kort og lang tidsskala, men også involverer grunnleggende spørsmål om effektivitet og nøyaktighet løsningsmetoder med spesielt fokus mot monolitiske flerskala løsere. I løsningsalgoritmene bruker vi en nyutviklet multigrid metode der fraksjonelle Laplace-operatorer brukes ved grensesnittet. I år har vi blant annet sammen med forskere på Rikshospitalet (Per Kristian Eide og Geir Ringstad) publisert på hvilken effekt søvn har på rensing i tidskriftet Brain. Studien viste en tydelig forskjell på søvn/ikke-søvn og fikk internasjonal oppmerksomhet. Videre har vi avansert på vår modellering betydelig, som har resultert i en bok, akseptert på Springer og flere artikler i gode matematiske tidsskrifter ala SIAM.

Neurodegenerative diseases are a pressing concern in Europe and Alzheimer's disease costs was estimated to 100-200 billion euros in the European union in 2010 alone. To address the looming Alzheimer's disease crisis medical researchers are asking fundamental questions about metabolic waste clearance in the brain. New theories have upended centuries of previous medical opinion; however these theories are not without controversy and the experimental methods themselves have been called into question. Mathematical modeling (some by the PI) have revealed deficiencies and revised the new theories; but these mathematical models fall short due to a lack of accounting for complex geometries, neglecting coupling effects, multi-physics, or relevant time scales. As such, advancing the mathematical modeling of the medical theories is a timely subject and is getting increased attention. This proposal aim to provide the next generation of mathematical models and software tools for this important medical problem. In particular, we address appropriate mathematical models that encompass not only multi-physics effects at both short and long time-scales but also involve fundamental questions of the appropriate preconditioning of monolithic multi-scale solvers. In our solution algorithms we employ a newly developed multi-level component where Laplace operators of mixed fractionality are utilised at the interface. This utility has not been explored for multi-physics problems despite their canonical appearance. The mathematical toolchain and corresponding physiological simulations will be developed together with selected leading experts in biomedical mathematical modeling of the brain, biomedical scientific computing, and magnetic resonance imaging (MRI) brain-water imaging in developing our methodologies. As such, we aim to continue our tradition of publications in top-tier journals (PNAS, JCI etc.).