Protein histidine methylation - molecular mechanisms and biological significance

Tusenvis av proteiner utfører mange av oppgavene som er nødvendige for at en celle, et organ, eller en hel kropp skal fungere. Noen er enzymer som katalyserer alle de biokjemiske reaksjonene som foregår, andre inngår i strukturer som gir cellene sin form, andre igjen er involvert i å regulere cellens prosesser eller i å overføre signaler i og mellom celler. Hvert protein består av ulike aminosyrer som er satt sammen i en gitt rekkefølge (denne rekkefølgen defineres av DNA-sekvensen i genene), og det finnes 20 ulike aminosyrer. Etter at de er laget, reguleres og optimaliseres funksjonen til proteinene ved at det settes noen ekstra kjemiske grupper på aminosyrene, f. eks. metylgrupper eller fosfatgrupper. Proteinmetylering skjer oftest på aminosyrene kalt arginin og lysin, og utføres av spesialiserte enzymer, såkalte metyltransferaser. Til nå har proteinmetylering være mest studert for såkalte histon-proteiner, som er en hovedkomponent av kromosomene. Det har vært vist at histonmetylering er viktig innen epigenetikk, dvs for regulere hvordan kromosomene er organisert og om gener er skrudd av eller på. I dette prosjektet vil vi studere en annen type metylering av proteiner, nemlig av aminosyren histidin. Histidinmetylering ble oppdaget for over 50 år siden, men få detaljer har vært kjent, og man har nå forstått at dette er viktigere og mer vanlig enn tidligere antatt. Vi har nylig oppdaget en ny metyltransferase som utfører histidinmetylering i menneskeceller, og har også funnet at proteiner som inngår i en rekke av kroppens viktig prosesserer (f. eks. energiomsetning, transport av sporstoffer og immunforsvar) er gjenstand for histidinmetylering. I dette prosjektet vil vi både utforske den biologiske betydningen av histidinmetylering, og vi vil prøve å identifisere nye metyltransferaser som er involvert i dette. I et lengre perspektiv vil dette prosjektet kunne ha betydning både for utvikling av nye behandlingsmetoder og diagnostikkverktøy ved sykdom. Vi har nylig publisert to forskningsartikler som beskriver to nye histidin-spesifikke metyltransferaser hos mennesker (kun ett slikt enzym var beskrevet tidligere).

The function of a protein is largely determined by its amino acid sequence, defined by the DNA sequence of the encoding gene. In addition, protein function can be further regulated or optimized by the attachment of small chemical modifications to the amino acids, such as methylations and phosphorylations. Protein methylation is introduced by highly specific methyltransferase (MTase) enzymes, and occurs most frequently on the amino acids arginine and lysine, but can also be found on other amino acids. So-called histone proteins are associated with DNA in chromosomes, and lysine methylations on histones are important regulators of gene expression and chromosome packing. We have during the last decade discovered various novel MTases enzymes involved in protein lysine methylation, but will here focus on another amino acid, namely histidine. Protein histidine methylation was first reported about 50 years ago, but still remains largely unexplored. However, we have recently discovered (unpublished findings) a novel human MTase that methylates histidines in proteins, and histidine methylation appears to be a relatively frequent protein modification. The project will encompass the identification of novel MTases involved in protein histidine methylation in humans, and also investigate how methylation may affect the targeted protein and relevant cellular processes. In particular, histidines in proteins are frequently involved in binding certain metals, such as zinc, and there are indications that histidine methylation may modulate zinc-binding proteins. Therefore, we will also explore the possibility that histidine methylation represents a novel mechanism for regulating cellular zinc homeostasis, which is a tightly regulated process. Many MTases have been shown to be mutated or perturbed in human disease, and obtaining novel insights into the mechanisms and functional consequences of protein histidine methylation in humans may have important applications within medicine.