Targeting Tumor-associated macrophages (TAM) to increase the efficacy of PD-1 blockade cancer immunotherapy

En nylig utviklet type kreftmedisiner, immunologiske sjekkpunkthemmere, fungerer ved å fjerne en bremsekloss som hemmer kroppens naturlige forsvar mot kreft. Disse medisinene gjør at immunsystemets T celler blir bedre i stand til å gjenkjenne og angripe kreftceller, og har vist god effekt på forskjellige krefttyper. Dessverre er den en stor andel av pasientene som ikke responderer på behandlingen, uten at man ennå forstår helt årsaken til dette. T celler og andre "angrepsceller" i kroppens immunforsvar holdes hele tiden under oppsyn og kontroll ved hjelp av signalstoffer som øker eller minsker aktiviteten, samt bestemmer hva slags type immunrespons som skal få lov til å utfolde seg. Sammensetningen og reguleringen av disse signalstoffene er svært kompleks, men en viktig dirigent for reguleringen er makrofagen, en type immuncelle som får inn mange forskjellige signaler fra omgivelsene i kroppen og deretter skiller ut nye signalstoffer. Dessverre kan ofte kreftceller "lure" makrofagene til å bremse immunresponsen mot dem selv, slik at de lurer seg unna T cellenes angrep. Makrofagenes signalstoffer kan dermed ha en negativ effekt på immunresponsen mot kreft, og på pasienters respons på sjekkpunkthemmere. På den andre siden er makrofagene i stand til å tilkalle flere T celler og øke immunresponsen mot kreft, hvis de får de riktige signalene. Signalstoffene som styrer makrofager er svært komplekse, og det gjenstår mye arbeid for å forstå effekten de faktisk har når mange slike signaler virker sammen i en organisme med kreft. I dette prosjektet undersøker vi blokkering av forskjellige signalstoffer i musemodeller av kreft, og analyserer effekten av dette på makrofager, T celler og immunresponsen mot kreft. Videre jobber vi med å undersøke hvordan slik blokkering spiller inn under behandling med sjekkpunkthemmere. Målet er å bedre forstå hvilke signaler man bør øke eller minske, for å styrke immunresponsen mot kreft, slik at man kan utvikle immunterapi som, i kombinasjon med f.eks. sjekkpunkthemmere, kan gi respons i en større andel av pasientene.

-

Decades of research and vast attempts at stimulating protective immune responses against cancer were largely unsuccessful until the recent discovery of immune checkpoints. Drugs which block these “brakes on the immune system”, first described by Prof. Honjo with PD-1 and Prof. Allison with CTLA-4, have initiated a revolution in the field of cancer immunotherapy and made a significant impact on patient survival. However, despite great promise and therapeutic benefit in previously fatal cancers, it is becoming clear that checkpoint blockade is characterized by lack of response in a significant portion of patients. The lack of understanding of the resistance mechanisms to checkpoint inhibitors or successful markers predicting response, pose a great therapeutic and societal problem, as these therapies are still very expensive. Tumor-associated macrophages (TAMs) play key roles in the generation and regulation of anti-tumor T cell responses, as well as mediating many other effects in tumor development. In addition, TAMs have been shown to express the PD-1 ligand 1 and 2, and may therefore play key roles in PD-1-mediated immune suppression. The study of these cells has therefore been recognized as highly important for improving the clinical efficacy of PD-1 signaling blockade. However, the effect of checkpoint inhibitors on TAMs is not yet well understood. This project will explore how PD-1 signal blockade alter the phenotype and function of TAMs, both in responding and non-responding tumors. We aim to explore whether metabolic alterations and mitochondrial activation, as have been described in T cells, also occurs in TAMs and whether further metabolic targeting can improve TAM antitumor function. Our main goal is to better understand whether differences in TAM phenotype may explain some of the observed resistance to checkpoint inhibition, and to contribute to the development of new strategies to improve the cross-talk between T cells and TAMs.