Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Targeting Tumor-associated macrophages (TAM) to increase the efficacy of PD-1 blockade cancer immunotherapy

Alternativ tittel: PD-1-blokkerende immunterapier mot kreft - uoppdagede muligheter for øket effekt gjennom aktivering av tumor-assosierte makrofager (TAM)

Tildelt: kr 3,9 mill.

Immunterapi mot kreft - hvordan kan vi få flere spillere på banen? En nylig utviklet type kreftmedisiner, immunologiske sjekkpunkthemmere, fungerer ved å fjerne en bremsekloss som hemmer kroppens naturlige forsvar mot kreft. Disse medisinene gjør at immunsystemets T celler blir bedre i stand til å gjenkjenne og angripe kreftceller, og har vist god effekt på forskjellige krefttyper. Dessverre er den en stor andel av pasientene som ikke responderer på behandlingen, uten at man ennå forstår helt årsaken til dette. Kroppens immunsystem består av mange forskjellige celletyper, som må kommunisere og samarbeide med hverandre for å kunne forsvare kroppen mot infeksjoner eller kreft. En type celler som er med og styrer responsen fra T celler og andre immunceller kalles makrofager, og disse kan enten styrke eller dempe T cellenes angrep på kreftcellene igjennom hvilke signaler de sender ut. Makrofager dannes fra monocytter, en umoden celletype som også kan utvikle seg til andre immunceller, avhengig av hvilke signaler som immunsystemet mottar. Det er nylig vist at kroppen produserer mer av en spesiell type umodne monocytter når man har kreft, og disse kan ha negativ effekt på immunresponsen mot kreft. Så langt vet vi lite om hvilken effekt denne nye typen medisiner, sjekkpunkthemmere, har på makrofager og umodne monocytter, og på deres evne til å styrke eller dempe en immunrespons mot kreft. I dette prosjektet ønsker vi å undersøke hvordan sjekkpunkthemmere påvirker samspillet mellom T celler som skal bekjempe kreften og umodne monocytter og makrofager. Videre ønsker vi å teste om det er mulig å styrke immunresponsen mer ved endre kommunikasjonen mellom disse cellene ved hjelp av andre immunregulerende stoffer. Igjennom en bedre forståelse av interaksjonen mellom disse cellene i immunresponsen mot kreft, og hvordan denne påvirkes av sjekkpunkthemmende medisiner, vil vi øke vår evne til å identifisere de pasientene som vil få effekt av denne behandlingen, eller til og med utvikle nye kombinasjonsbehandlinger for pasienter uten tidligere effekt.

Decades of research and vast attempts at stimulating protective immune responses against cancer were largely unsuccessful until the recent discovery of immune checkpoints. Drugs which block these “brakes on the immune system”, first described by Prof. Honjo with PD-1 and Prof. Allison with CTLA-4, have initiated a revolution in the field of cancer immunotherapy and made a significant impact on patient survival. However, despite great promise and therapeutic benefit in previously fatal cancers, it is becoming clear that checkpoint blockade is characterized by lack of response in a significant portion of patients. The lack of understanding of the resistance mechanisms to checkpoint inhibitors or successful markers predicting response, pose a great therapeutic and societal problem, as these therapies are still very expensive. Tumor-associated macrophages (TAMs) play key roles in the generation and regulation of anti-tumor T cell responses, as well as mediating many other effects in tumor development. In addition, TAMs have been shown to express the PD-1 ligand 1 and 2, and may therefore play key roles in PD-1-mediated immune suppression. The study of these cells has therefore been recognized as highly important for improving the clinical efficacy of PD-1 signaling blockade. However, the effect of checkpoint inhibitors on TAMs is not yet well understood. This project will explore how PD-1 signal blockade alter the phenotype and function of TAMs, both in responding and non-responding tumors. We aim to explore whether metabolic alterations and mitochondrial activation, as have been described in T cells, also occurs in TAMs and whether further metabolic targeting can improve TAM antitumor function. Our main goal is to better understand whether differences in TAM phenotype may explain some of the observed resistance to checkpoint inhibition, and to contribute to the development of new strategies to improve the cross-talk between T cells and TAMs.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol