Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

The composition and function of lipid droplet contact sites

Alternativ tittel: Hvordan snakker cellulære «lipid droplets» med andre celleorganeller?

Tildelt: kr 3,9 mill.

Ulike typer membraner er viktige strukturer i alle levende celler. Hver celle er omsluttet av en lipidmembran, og alle eukaryotiske celler inneholder membranbundne organeller. Cellemembraner består av dobbelt lag av lipider samt ulike tilknyttede proteiner. For å opprettholde cellulær homeostase må organeller kommunisere med hverandre. Dette skjer ved hjelp av så kalte kontaktpunkter i membranene. Disse kontaktpunktene dannes når spesifikke proteiner og fosfolipider holder membraner fra forskjellige organeller i umiddelbar nærhet til hverandre. Nesten alle cellulære organeller er kjent for å kommunisere ved hjelp av slike kontaktpunkter for å utveksle molekyler som lipider eller ioner. Endoplasmatisk reticulum, ER, er den største membranbundne organellen i cellen og strekker seg gjennom hele cellen. ER spiller en sentral rolle i syntesen av nye lipider og den etablerer kontaktpunkter med mange andre organeller. En av funksjonene til disse kontaktpunktene er å transportere nysyntetiserte lipider til andre organeller som mitokondrier eller lipid droplets. Denne lipidoverføringen ved kontaktpunkter i membranen kan også brukes til å generere nye cellemembraner eller forlenge en eksisterende membranstruktur. ER og kontaktpunktene den spiller en stor rolle i en cellulær prosess kalt autofagi. Denne prosessen er viktig for å bryte ned ødelagte organeller og opprettholde tilgang til næringstoffer under næringsfattige forhold. Under autofagi samles det ulike cytosoliske komponenter og skadede organeller inn i en membranbundet organelle kalt autofagosom. Innholdet i autofagosomet blir deretter brutt ned, noe som returnerer næringsstoffer til cellen. Et kritisk trinn i autofagi er generering av fagofor, en membran som omslutter cargo. Membranmateriale fra forskjellige kilder i cellen blir satt sammen for å danne en fagofor og den holdes i umiddelbar nærhet til spesifikke steder av ER. For å forlenge membranen til fagoforen dannes det kontaktpunkter mellom ER og fagoforen der lipider kan overføres. Den voksende fagoforen omslutter cargo og danner til slutt et autofagosom. Autofagosomet smelter sammen med et lysosom, som bryter ned innholdet. DFCP1 er et protein som binder til lipider og lokaliserer seg til disse spesifikke kontaktpunktene mellom ER og fagofor. Dette proteinet er mye brukt som markør for tidlig fase i autofagi, men funksjonen til DFCP1 i disse membranregionene var tidligere helt ukjent. I dette samarbeidet mellom Stenmark- og Ikonen-gruppene er et nytt proteindomene av DFCP1 blitt identifisert og karakterisert. Dette proteindomenet, en ATPase, er ansvarlig for å bryte ned ATP (Adenosine Trifosfat) molekyler til ADP (Adenosin Difosfat) og uorganisk fosfat. Vi fant at DFCP1 kan binde og bryte ned ATP, noe som er avgjørende for lukking av omegasomer etter at de har blitt fylt med spesifikk last, slik som mitokondrier, proteinaggregater og mikrokjerner. Videre identifiserte vi DFCP1-mutanter som ikke er i stand til å binde og bryte ned ATP. Som et resultat kan disse omegasomene ikke trekke seg ordentlig sammen, noe som forårsaker en forsinkelse i frigjøringen av begynnende autofagosomer. Samlet sett gir denne forskningen viktig innsikt i rollen til DFCP1 i prosessen med selektiv autofagi og kaster lys over mekanismene for omegasom-lukking.

Every living cell is enveloped by a membrane, which is composed of proteins and lipids. Lipids are providing energy for the cell and are used as basic building blocks for signaling molecules. Cells can store lipids in specific organelles, called lipid droplets (LDs). In order to fulfill their various cellular functions, lipid droplets communicate with other organelles, such as ER, mitochondria or peroxisomes. If membranes of two organelles are in close apposition, membrane contact sites can be established, which allow the exchange of lipids, ions and other small molecules. However, the molecular mechanisms underlying such membrane contacts sites are poorly understood. In the work presented, I aim to understand the molecular composition and the function of lipid droplet membrane contact sites. More specifically, I aim to identify unknown proteins which constitute lipid droplet contact sites. Using advanced microscopy I will visualize these membrane contact sites in living cells. Next, I will perturb the establishment of lipid droplet contact sites and test how they affect the communication with other organelles. Finally, I will test if contact site proteins are deregulated in cancer cells, and assess cell proliferation upon depletion of these contact sites. This project will give us a deeper understanding of how cell organelles communicate with each other to transfer lipids. The knowledge gained in cellular lipid metabolism provides a basis to develop therapies against diseases which involve lipid droplets, such as diabetes, obesity, cardiovascular diseases and cancer.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder