A multiomics approach towards personalized medicine in rheumatoid arthritis

Revmatoid artritt er en multifaktoriell sykdom der den bakenforliggende biologien og de kliniske trekkene varierer mellom pasienter. Klinisk behandling er pr i dag avhengig av en prøve-feil-prosess, og det kan ta tid å finne det optimale behandlingsregimet for den enkelte pasient. En sannsynlig årsak til variasjonen i behandlingsrespons, ligger i at pasientene har ulik underliggende sykdomsbiologi. Derfor bør medikamentvalg tilpasses pasientens biologi, og vi bør utvikle molekylære verktøy for å forutsi legemiddelresponsen. Vi studerer pasientkohorter på forskjellige stadier: nydiagnostiserte, behandlingsnaive pasienter og revmatoid artrittpasienter i remisjon på metotreksatbehandling, og følger også deres sykdomsutvikling over tid, samt overvåker behandlingsrespons. Vi bruker neste generasjons sekvenseringsteknologi for å profilere molekylære signaturer av relevante immunceller, enten på cellepopulasjonsnivå eller ved enkeltcelleoppløsning. Vi tar sikte på å bruke de integrerte molekylærlagene for å dissekere sykdomsprosessene og identifisere biomarkører for distinkte undergrupper av leddgiktspasienter for å kunne bruke dette til å forutsi behandlingsrespons. For å få en bedre forståelse av den sammensatte biologien bak revmatoid artritt, vil vi integrere flere lag med molekylære data. Vi vil utføre analyser med data innhentet om miljøpåvirkning og genetisk sårbarhet, samt fra metylom, miRNAom og transkriptom til ulike patogene immunceller. Laboratorieanalysene og datainnsamlingen til dette prosjektet er så og si gjennomført. De siste dataene er i prosess og vil ferdigstilles i løpet av en måned. I tillegg arbeider vi med undersøkelser av molekylære signaturer fra ekstracellulære vesikler som er viktige i celle-celle-kommunikasjonen. Vi har nå optimalisert protokoller for isolering og karakterisering av vesikler, proteomikkanalyser og miRNAsekvenseringsprotokoll. Ved å både undersøke immunceller og ekstracellulære vesikler, håper vi å bedre kartlegge det biologiske systemet og dermed avdekke viktige molekylære aktører i patogenesen og biomarkører for behandlingsrespons. Biomarkørene for sykdomsprogresjon og behandlingsrespons vil til slutt bli overført til en translasjonell digital plattform, der de sammen med kliniske data for å bistå i persontilpasningen av medisinske behandlingsvalg.

Clinical treatment of rheumatoid arthritis (RA) patients relies on a trial-error process, usually starting with methotrexate, as no tool to predict drug response is available. RA is a heterogeneous and multifactorial disease where more than 100 genetic risk variants are involved, together with other, less studied, molecular layers. The diverse RA biology is a likely cause of the variable treatment response. Therefore, drug management tailored to the patient’s biology, including molecular tools to predict the drug response, is a priority. The complex biology of RA patients is more accurately mimicked by integration of several disease relevant omics data. We will perform integrative analyses on envirome, genome, methylome, miRNAome and transcriptome separately harvested from RA pathogenic immune cells (CD4 naïve, CD4 memory, Th17 T cells and CD19 B cells) and extracellular vesicles, using next generation deep sequencing. We have two clinically homogeneous patient cohorts, newly diagnosed, treatment naïve patients and RA patients in remission on methotrexate treatment. Several omics data have already been generated. We have included analyses of extracellular vesicles to also capture disturbances in the cell-cell communication, as their composition has been reported to be associated with RA. Extracellular vesicles and their RNA cargo is of particular interest because they have been proposed to be utilized therapeutically in RA. With the current proposal, we aim to integrate several layers of omics signatures and explore the origin and RNA cargo in extracellular vesicles in order to dissect the complex pathogenic processes and obtain molecular signatures of distinct RA subtypes that are predictive of treatment response. Finally, we will transfer the obtained molecular signatures to a translational digital platform combined with clinical data in order to aid personlized drug decisions.