Tilbake til søkeresultatene

FRINATEK-Fri prosj.st. mat.,naturv.,tek

Ultrasound-mediated transport of nanoparticles in tissue: A predictive model

Alternativ tittel: Ultralyd for å forbedre transport av nanopartikler i vev : Etablere en model for å forutsi transporten

Tildelt: kr 12,0 mill.

En forutsetning for en vellykket kreftbehandling er at alle kreftcellene drepes. Kjemoterapi alene eller i kombinasjon med andre behandlingsformer er en vanlig kreftbehandling. Et problem ved kjemoterapi er at mindre enn 1 % av injisert cellegift tas opp i svulsten, og skadene på normalt vev begrenser dosene som kan gis. En lovende strategi for å øke opptaket av cellegift i svulster og begrense skadene på normalt vev, er å kapsle cellegiften inn i en nanopartikkel. De små blodårene i en svulst er mye mer lekke enn blodårer i normalt vev, og nanopartikler kan derfor passere blodåreveggen i svulsten og trenge inn i ekstracellulær matrix mellom cellene, men nanopartiklene kommer ikke inn i normalt vev. Imidlertid er det et problem at nanopartiklene har begrenset mulighet til å bevege seg gjennom ekstracellulær matrix i kreftvevet og nå fram til alle kreftcellene. Levering av nanopartikler til celler i hjernen er et enda større problem. Vi har en blod-hjernebarriere som beskytter hjernevev for giftige stoffer. Tette kontaktpunkter mellom cellene som danner blodåreveggen, danner en fysisk barriere for legemidler. Fokusert ultralyd spesielt i kombinasjon med gassfylte mikrobobler er vist å forbedre leveringen av nanopartikler og cellegift både til svulster og over blod-hjernebarrieren i forsøksdyr. For å optimalisere denne lovende behandlingen som nå også testes i kreftpasienter, må vi forstå mekanismene for hvordan de gode resultater oppnås. Hovedmålsetningen med prosjektet er å få økt kunnskap om transportmekanismer for nanopartikler og cellegift i vev. Dette vil vi oppnå ved å teoretisk beskrive transporten i vev og kombinere modellering/simulering med eksperimentell forskning. Simuleringer og eksperimenter vil bli utført parallelt og vi ønsker å etablere et verktøy som kan bidra til å forutsi distribusjonen av nanopartikler og cellegift i svulster og i hjernevev etter behandling med ultralyd. Vi startet det eksperimentelle arbeidet med å utvikle fantomer av kollagen og hyaluronan som er de viktigste bestanddelene i ekstracellulær matrix i vev, og fantomer av agarose. Vi bruker et avansert fluorescensmikroskop til å avbilde hvordan fluorescens-merkede nanopartikler beveger seg i fantomene under ultralyd-eksponering. Denne metoden vil bli brukt til å forstå betydningen av ultralyd på penetrasjon av nanopartiklene i ekstracellulær matrix og verifisere den teoretisk anslåtte penetrasjonen av nanopartikler i ekstracellulær matrix. Den teoretiske modellen vi startet med er basert på perturbasjonsteori og modellen kan predikere hvordan ultralyd bidrar til akustisk strømning gjennom vevet. Nanopartikler kan bevege seg i strømningen generert av ultralyd. Ved hjelp av simuleringer kan vi anslå hvor langt inn i ekstracellulær matrix nanopartiklene kan bevege under ulike ultralyd eksponeringer. Vi starter med å studere effekten av ultralyd uten mikrobobler. Mikrobobler sirkulerer i blodet og er for store til å passere over blodåreveggen. I neste steg blir modellene og eksperimentene mer komplekse og vi vil studere transport i vev i forsøksmus og injisere mikrobobler i blodet i forsøksmusene. Vår strategi med å kombinere modeller/simuleringer og eksperimenter kan vil bli viktig for å optimalisere og forbedre kreftbehandling og gjøre det mulig å behandle sykdommer i hjernen.

A prerequisite for successful cancer chemotherapy is that the drugs reach all tumor cells. However, less than 1% of injected drugs accumulate in tumors. Encapsulating drugs into nanoparticles (NPs) improves the accumulation of drugs in tumors and reduces the toxic effect, but the tumor uptake of NPs is low and heterogeneous. Delivery of NPs to brain tissue is even more challenging due to the blood-brain barrier (BBB). Focused ultrasound (FUS) has been found to improve the delivery of NPs to tumor tissue either by acoustic radiation force or cavitation caused by microbubbles (MBs), and temporarily open the BBB. MBs will oscillate in the acoustic field which can generate mechanical effects on the vessel wall, enhancing the vascular permeability. The next step is the penetration throughout the interstitium. This transport process is poorly understood. We hypothesize that MBs in the blood vessels oscillating in the acoustic field cause the capillary wall to vibrate and generate interstitial flow and this flow transports NPs and drugs through the interstitium. To prove our hypothesis, we will establish a theoretical framework describing transport in porous media and combine modelling/computer simulations and experiments. The theoretical work and simulations will be carried out at the Center of Excellence Porelab at NTNU which has extensive competence on porous media transport. The results of the simulations will be continuously challenged and validated through experiments and advanced imaging of NPs in tissues. The interstitium will first be regarded as a network of flow pores, followed by a continuum model. This novel approach will bring new knowledge on FUS-mediated transport through tissue, optimizing FUS-mediated delivery of NPs and drugs and understanding the impact of interstitial flow generated by acoustic radiation force or the vibrating capillary wall. The new knowledge will lead to a model predicting the distribution of NPs and drugs in tumor and brain tissue.

Budsjettformål:

FRINATEK-Fri prosj.st. mat.,naturv.,tek