Neuronal self-defence: Identification of mechanisms that protect dopaminergic neuronal health during aging

Aldringsprosessen er den største risikofaktoren for et bredt spekter av alvorlige og utbredte sykdommer. Dette går utover både individets livskvalitet og samfunnsøkonomien. Forståelsen av grunnleggende mekanismer for aldring på cellenivå er avgjørende for å danne kunnskap om hvorfor vi blir mer utsatt for sykdom med alderen. En av prosessene som har vist seg sentral i aldringsprosessen, er cellens evne til å beholde det genetiske materialet intakt. Mange aldersrelaterte sykdommer er nettopp knyttet til defekter i DNA-reparasjonsmekanismer. Når vi blir eldre, avtar cellenes kapasitet til å reparere DNA-skader, som gradvis fører til massive skader på genomet.Utallige studier har påvist at akkumulering av oksidative DNA skader i hjernens celler er en del av sykdomsforløpet ved nevrodegenerative sykdommer. Dopaminerge celler ser ut vil å være ekstremt følsommer for denne typen stress. Ved å bruke C. elegansmodeller av Parkinson¨s sykdom, der dopaminerge nerveceller tapes i ung alder har vi funnet at unge dyr og celler har stor iboende kapasitet til å begrense skade og begrense effekten av skade på nervecellers funksjon. Men der ser ut til at det kommer et punkt i cellens liv hvor det er så mye skade at beskyttelsesmekanismene bidrar til å aksellerere nevrodegenerasjon istedet for å bremse denne. I dette prosjektet vil vi beskrive hva som karakteriserer denne overgangen fra fordelaktig til respons som driver aldring og aldersavhengig død av dopaminerge nevroner i C. elegans og i cellemodeller laget fra pasienter med Parkinson´s sykdom.

Aging and mitochondrial dysfunction are two fundamental processes that contribute to Parkinson´s disease (PD). Although there is growing evidence that DNA damage and repair sit at the intersection of these processes, the mechanisms are unknown. We have developed animal models in which we can follow how DNA repair influences neuronal health over a natural life-course. We have identified a self-defence mechanism that is induced in animals lacking the NTH-1 DNA glycosylase (nth-1) as a consequence of mild mitochondrial dysfunction and that this protects neurons from spontaneous degeneration upon aging. In animals that express mutant alpha-synuclein, however, loss of Base Excision Repair renders the neurons hypersensitive. Thus, Base Excision Repair might modulate the susceptibility to develop PD. The overarching goal of the present proposal is to understand how these neuronal self-defence mechanisms are regulated and to test whether inhibition of Base Excision repair can boost these inborn processes and thereby delay progression of PD . Specifically, we will define the pathways and key regulatory elements protecting dopaminergic neurons in C. elegans. Secondly, we will validate the relevance of this mechanism in an established mouse model of PD, in human neurons in culture and in clinical material.We will develop small molecules to inhibit NTHL1 (the mammalian ortholog of NTH-1) and test whether these activate the neuronal self-defence program. Finally, we will reanalyse existing human exome sequencing data to test whether mitochondrial dysfunction caused by Base Excision Repair defects might define a subclass of PD patients. The proposal builds on strong preliminary data, strong team with unique tools to tackle the main challenges and knowledge needs in the PD field, namely the need to develop intervention strategies to slow down disease progression based on better understanding of disease mechanisms in early phases of the disease.