Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Lysosome repair: Mechanisms and biomedical importance

Alternativ tittel: Reparasjon av lysosomer: Mekanismer og betydning i biomedisin

Tildelt: kr 13,1 mill.

Prosjektnummer:

302994

Søknadstype:

Prosjektperiode:

2020 - 2024

Både kreftceller og normale celler inneholder lysosomer ? små blærer som er fulle av enzymer. Lysosomer fungerer som cellens avfallsstasjoner, som bryter ned skadelig eller overflødig materiale og gjenvinner det til komponenter cellen har bruk for. Selv om lysosomene er viktige for cellen, representerer de også en potensiell fare, for dersom membranen som omgir dem skulle ryke, vil det lekke ut enzymer som skader cellen. Det har vist seg at lysosomene hos kreftceller er spesielt utsatt for skader, og dette er noe man kan utnytte i kreftterapi ved å utløse selvmord blant kreftceller ved hjelp av forbindelser som forårsaker lysosom-destabilisering. Vi har nylig oppdaget en cellulær mekanisme som reparerer skadde lysosomer, som vi kaller Lysofix. Dersom vi forstår bedre hvordan Lysofix-mekanismen virker, kan vi bruke kunnskapen til å sette Lysofix ut av spill i kreftceller og derved forsterke effekten av legemidler som skader kreftcellens lysosomer. På den måten kan vi oppnå mer effektiv behandling med færre bivirkninger. Det finnes en rekke sjeldne arvelige sykdommer som skyldes feil i lysosomenes funksjon. For de aller fleste av disse sykdommene eksisterer det ikke noen behandling som virker. I dette prosjektet vil vi også undersøke celler fra pasienter med ulike lysosomale sykdommer for å finne ut om noen av disse har overaktivert Lysofix. Dersom dette er tilfelle, kan det sette oss på sporet av ny behandling for denne typen sykdommer. Vi har nå identifisert en ny cellulær mekanisme som sørger for at skadde lysosomer blir reparert. Ved skade aktiveres et enzym, PI4K2A, som danner et spesielt lipid (fettstoff) PI4P, på membranen som omgir det skadde lysosomet. Dette fører til at et PI4P-bindende protein, ORP1L, bindes til lysosomet. Den andre enden av ORP1L binder til det endoplasmatiske retikulum hvor lipider dannes, blant annet kolesterol. ORP1L sørger så for at kolesterol blir overført fra det endoplasmatiske retikulum til det skadde lysosomet, og dette er med på å reparere lysosomet og gjøre det mer motstandsdyktig mot videre skader. Vi har nylig publisert disse funnene i et ledende molekylærbiologisk tidsskrift, EMBO Journal. Nå som vi har identifisert denne nye mekanismen for lysosom-reparasjon, vil det være interessant å se om vi kan utnytte den nye kunnskapen i kreftbehandling. Dersom vi kan hemme denne mekanismen i kreftceller som behandles med lysosom-destabiliserende legemidler, burde vi kunne oppnå selektiv død av kreftceller uten at normale celler affiseres.

Lysosomes have an essential function as the main degradative organelles of the cell, and they also play important roles in cell signalling. Genetic mutations that cause lysosome dysfunctions are associated with a number of severe disorders known as lysosomal storage diseases, and illness can also be caused by pathogens, microcrystals or drugs that damage lysosomes. On the other hand, because rupture of lysosomes is known to cause cell death, pharmacological or photochemical destabilization of cancer cell lysosomes is used in cancer therapies. It is therefore important to know how lysosome integrity is maintained, and we have recently co-discovered a mechanism for repair of damaged lysosomes, which we term the Lysofix pathway. Because this is an entirely unexplored pathway, we would now like to understand exactly how it repairs damaged lysosomes, and what happens with the cell if Lysofix fails. We also propose to investigate whether the Lysofix pathway is activated in various lysosomal storage disorders, and whether inhibition of the Lysofix pathway can be used to potentiate lysosome-directed cancer therapy.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder