Gjenbruk av eksisterende medisiner for behandling av akutt myelogen leukemi (AML)
Akutt myelogen leukemi (AML) er en aggressiv blodkreftsykdom som oftest rammer eldre. Gjennomsnittsalderen ved diagnose er rundt 70 år, og blant personer over 60 år forekommer det om lag 17 nye tilfeller per 100 000 per år. Til tross for moderne behandling overlever bare om lag 20 % av pasientene mer enn tre år. Det er derfor et stort behov for nye, mer målrettede og skånsomme behandlingsformer.
En lovende strategi er gjenbruk av eksisterende medisiner – såkalt drug repurposing. I vårt prosjekt utforsker vi medisiner som i sjeldne tilfeller (<1:10 000) kan gi alvorlig beinmargssvikt. Ideen er at legemidler som påvirker beinmargen, også kan ha effekt mot blodkreftceller. Historisk har nettopp slike observasjoner vært avgjørende for kreftforskningen: Under første verdenskrig ble det oppdaget at sennepsgass skadet beinmargen hos soldater, og denne innsikten la grunnlaget for utviklingen av de første cellegiftene mot leukemi – en oppdagelse som revolusjonerte kreftbehandlingen.
Blant dagens medisiner som i sjeldne tilfeller kan påvirke beinmargen, finner vi epilepsimedisinen valproat, malariamedisinen quinacrine, samt enkelte antipsykotika og antibiotika. Vi har i laboratoriet kombinert valproat med kjente krefthemmende stoffer som hydroxyurea og quinacrine, og sett at disse kombinasjonene effektivt dreper leukemiceller, samtidig som friske celler i stor grad skånes. I musemodeller for AML ser vi også forlenget overlevelse og god toleranse for behandlingen.
For å overføre disse lovende funnene til klinisk praksis har vi igangsatt to typer studier:
• Kombinasjonen quinacrine og valproat er gitt til pasienter utenfor klinisk studie, i tråd med Helsedirektoratets retningslinjer for utprøvende behandling. Etisk komité har godkjent innsamling av blod- og beinmargsprøver for biomarkørstudier samt registrering av bivirkninger og effekt.
• Kombinasjonen hydroxyurea og valproat undersøkes i den kliniske HUVAMER-studien, som er godkjent som en tidligfase klinisk studie.
I begge studier evalueres behandlingen trinnvis: Dersom én av de første åtte pasientene viser positiv effekt, utvides studien til 16 pasienter. Hvis fem eller flere av totalt 24 pasienter får stabil sykdom eller bedring, vurderes videre utvikling av behandlingen.
Foreløpige resultater med quinacrine og valproat er oppsiktsvekkende lovende: Av 26 pasienter har 10 hatt sykdomsstabilitet eller bedre respons. Fem pasienter fikk stabil sykdom, tre oppnådde nesten normaliserte blodverdier (CRi), og to fikk fullstendig remisjon (CR) uten tegn til leukemi i beinmargen. Særlig interessant er det at flere av pasientene som responderte hadde genetiske forandringer (kompleks karyotype, TP53- eller RUNX1-mutasjon) som vanligvis gir dårlig respons på standardbehandling. Pasientene hadde også færre infeksjoner, mindre behov for blodoverføring og kortere sykehusopphold enn forventet.
Videre analyser skal kartlegge genforandringene i leukemicellene og måle nivåene av quinacrine og valproat i blodet. Vi tar også i bruk massecytometri (CyTOF), en ny teknologi som gjør det mulig å studere sammensetningen av blod- og immunceller før og under behandling. Dette kan gjøre det mulig å forutsi hvem som responderer på behandlingen allerede etter få dager.
HUVAMER-studien startet inklusjon våren 2024, og per mai 2025 er 11 pasienter inkludert. Målet er å behandle 24 pasienter. Dersom fem eller flere viser positiv effekt, vil vi planlegge en større oppfølgingsstudie, med sikte på å identifisere hvilke pasientgrupper som har mest nytte av behandlingen. Studien har allerede nasjonal og nordisk interesse, og støtte fra Trond Mohn Foundation gjør det mulig å utvide prosjektet med flere pasienter og et videreutviklet studiedesign.
Vårt mål er å utvikle en ny, skånsom og målrettet behandling for pasienter med akutt myelogen leukemi – spesielt for dem som i dag har svært få behandlingsalternativer.
This phase I clinical trial will examine the repurposed medicine combination with valproic acid in the treatment of unfit elderly patients with acute myeloid leukaemia (AML) considered unfit for standard chemotherapy. Complex clinical and OMICS data longitudinally sampled in patients will be analysed to determine responders and non-responders. Furthermore, the data will be scrutinized in search for mechanistic clues that allow therapy enhancement, and if possible, provide the non-responding patients with alternative therapies available through off-label or compassionate therapy programs. This trial challenges the research frontier of personalized medicine beyond current genomics and towards functional assays and systems medicine analytical approaches. Instead of treating our patient’s disease as stationary and unchanging, we will monitor the disease using single cell immune and signalling profiling along with targeted DNA sequencing of single cells. We will use this profiling of phenotype and genotype to depict the dynamics of acute myeloid leukaemia in response to combination therapy.
Building on our participation in the Centre of Excellence Centre of Cancer Biomarkers CCBIO, Digital Life and ELIXIR the scientific questions will be approached in a truly transdisciplinary fashion. The project will integrate state-of-art biomedical science and bioinformatics with the humanities in a single research team. Sophisticated computational modelling and visualization packages developed in this project may be employed beyond this trial to provide personalized medicine in an affordable and effective way.
