Repurposing in personalized leukemia therapy

Gjenbruk av medisiner involverer utprøving av velkjente og sikre medisiner for bruk til i andre sykdommer enn opprinnelig etablert. Den aggressive blodkreften akutt myelogen leukemi har gjennomsnittsalder ved diagnose på 71 år. Omtrent 20% av pasienten lever lengre enn 3 år etter diagnose, og det er stort behov for bedre behandling. Vi har valgt kombinasjoner av to medisinersom hver er rapportert å gi beinmargssvikt i sjeldne tilfeller (<1: 10 000 individ dosert). Disse observasjonene sammen med enkle laboratorieforsøk har gitt oss den hypotesen at i kombinasjon kan disse ellers godt tålte medisinene ha god effekt på blodkreft. Forsøk i laboratoriet har vist oss at bestemte kombinasjoner er meget effektive mot akutt myelogen leukemi. Tilsvarende forsøk i musemodeller for leukemi viser også behandlingseffekt uten overraskende bivirkninger. Videre har vi gitt kombinasjonene i utprøvende behandling utenfor studie, og vi erfarer god toleranse og i noen tilfeller stabilisering av sykdommen. I dette prosjektet vil vi behandle 8+16 pasienter som har fått tilbakefall eller hvor blodkreften viser liten eller ingen respons på standardbehandling. Dersom en eller flere av de 8 første har klinisk nytte av behandlingen, vil vi behandle 16 pasienter til. Dersom 5 eller flere av de i alt 24 pasientene har klinisk nytte av behandlingen vil vi planlegge en større effektstudie i et nytt prosjekt. Under studiebehandling vil vi samle prøver fra blod og beinmarg for å kartlegge molekylendringer i kreftceller og immunceller. Våre foreløpige data viser at pasienter på kombinasjonsbehandling påvirker kreftcellene etter få timer. Vi vil undersøke om disse endringene forteller at pasienten har klinisk nytte av behandlingen. Spesielt leter vi etter proteiner i kreftcellene som kan fortelle om dette er en pasient som har behandlingsrespons eller ikke. Vi vil bruke kliniske og molekylære data fra blodkreft-celler, inkludert funksjonelle målinger av cellesignalering under behandling og prøverørs-testing av medisin-følsomhet. Analyser av data med maskin-læring vil brukes for å lete etter enklere identifikasjon av pasienter som har nytte av behandlingen. Resultatene ønsker vi å presentere i en rapport som er nyttig for både pasient og behandlende lege. Vår hypotese er at funksjonstester av signaler inne i kreftceller innen timer eller dager kan finne pasientene som har nytte av behandlingen. Noen av medisin-kombinasjonene tåles godt i leukemipasienter med alvorlige infeksjoner, og vi leter der etter gunstig effekt både mot infeksjon og blodkreft. Samlet vil dette danne grunnlaget for utvikling av nye kliniske studier for pasienter med aggressiv blodkreft.

This phase I clinical trial will examine the repurposed medicine combination with valproic acid in the treatment of unfit elderly patients with acute myeloid leukaemia (AML) considered unfit for standard chemotherapy. Complex clinical and OMICS data longitudinally sampled in patients will be analysed to determine responders and non-responders. Furthermore, the data will be scrutinized in search for mechanistic clues that allow therapy enhancement, and if possible, provide the non-responding patients with alternative therapies available through off-label or compassionate therapy programs. This trial challenges the research frontier of personalized medicine beyond current genomics and towards functional assays and systems medicine analytical approaches. Instead of treating our patient’s disease as stationary and unchanging, we will monitor the disease using single cell immune and signalling profiling along with targeted DNA sequencing of single cells. We will use this profiling of phenotype and genotype to depict the dynamics of acute myeloid leukaemia in response to combination therapy. Building on our participation in the Centre of Excellence Centre of Cancer Biomarkers CCBIO, Digital Life and ELIXIR the scientific questions will be approached in a truly transdisciplinary fashion. The project will integrate state-of-art biomedical science and bioinformatics with the humanities in a single research team. Sophisticated computational modelling and visualization packages developed in this project may be employed beyond this trial to provide personalized medicine in an affordable and effective way.