Tilbake til søkeresultatene

FRIPRO-Fri prosjektstøtte

Natriuretic PEPtide SIgnalling in the HEART: Mechanisms, compartmentation and mitochondrial effects (PEPSI-HEART)

Alternativ tittel: Nye effekter og signalmekanismer av hjertehormoner

Tildelt: kr 12,0 mill.

Hos pasienter med hjertesvikt evner ikke hjertet å levere så mye blod som det er behov for til kroppens organer. Graden av hjertesvikt avgjør når symptomene merkes. Ofte skyldes hjertesvikt at hjertets pumpefunksjon er svekket, men hos omtrent halvparten av hjertesviktpasientene synes hovedproblemet å være økt stivhet i hjertet, som dermed vanskeligere fylles med blod. Dette kalles hjertesvikt med normal eller bevart ejeksjonsfraksjon («heart failure with preserved ejection fraction», forkortet HFpEF). Tidligere ble det også kalt diastolisk hjertesvikt. Høyt blodtrykk, metabolsk syndrom (overvekt og diabetes) og høy alder synes å disponere, og bare en medikamenttype er funnet å bedre leveutsiktene ved denne typen hjertesvikt. Hjertet selv produserer hormoner kalt natriuretiske peptider (ANP, BNP, CNP), som øker ved hjertesvikt. I tillegg til effekter i nyrene (økt utskillelse av natrium) og blodårene (avslapning av glatt muskulatur som gir utvidelse av blodårene) har disse hormonene også effekter på hjertet selv. Alle øker det samme signalmolekylet (syklisk GMP, forkortet cGMP), men vi har funnet at de likevel har forskjellige effekter i hjertet, ved at CNP, men ikke ANP eller BNP, reduserer stivheten i hjertemuskelcellene. Dette kan motvirke den økte stivheten og dermed ha gunstig effekt ved hjertesvikt av HFpEF-typen. I prosjektet vil vi studere mekanismene for de selektive effektene av CNP i forhold til ANP og BNP. Målet er å forstå hvordan cGMP fra forskjellige kilder virker og er lokalisert i hjertemuskelcellene. Dette kan legge grunnlaget for mulig ny fremtidig behandling av denne typen hjertesvikt. I prosjektet har vi så langt utviklet nye FRET-baserte biosensorer for syklisk GMP og vi har koblet disse til utvalgte intracellulære proteiner og til mitokondriene. Vi har startet studiene av kompartmentaliserte effekter av CNP vs. ANP/BNP ved hjelp av disse målrettede biosensorene og de første resultatene fra disse studiene er innsendt til publisering og er under revidering.

Better treatment for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF; diastolic heart failure: DHF) is needed. HFpEF, which is more common in women and elderly and caused by e.g. hypertension and diabetes, results from increased cardiac stiffness impairing filling of the heart and thus congestion and reduced cardiac output. We found that the natriuretic peptide CNP, unlike the related ANP and BNP, enhances relaxation and reduces stiffness of the cardiac myocytes through changes in calcium handling and phosphorylation of the cardiac protein titin, a molecular spring regulating cardiac compliance. CNP activates natriuretic peptide receptor B (NPR-B), generating cyclic GMP (cGMP) that mediates these cardiac effects. In this project, we seek to understand the mechanisms of the unique effects of CNP, compared to other cGMP-enhancing stimuli like ANP, BNP or nitric oxide. We will develop fluorescent sensors to visualise cGMP at specific intracellular locations, combined with methods to measure cardiac stiffness both in the whole heart, isolated heart muscle and isolated cardiac myocytes. Using localized cGMP sensors we also found that CNP increases cGMP in the cardiac mitochondria and will examine the mechanisms and functional consequences of this CNP-mediated increase in cardiac mitochondrial cGMP. The project should clarify the molecular and subcellular mechanisms for the selective effects of CNP on cardiac relaxation as well as the effects of CNP-mediated increase in mitochondrial cGMP.

Budsjettformål:

FRIPRO-Fri prosjektstøtte

Finansieringskilder