Reversing antimicrobial resistance (AMR)

Antimikrobiell resistens (AMR) er en global helsetrussel, både hos mennesker og dyr. Denne situasjonen har eskalert globalt og nasjonalt de siste årene, og har blitt en av verdens store pandemier. Verdens helseorganisasjon (WHO) har laget en prioritetsliste over de viktigste globale sykdomsfremkallende mikrobene. Vi har derfor utviklet en INTPART strategi med forskningsbasert undervisning og avansert forskningsbasert opplæring for å sikre innovativ forebyggelse, diagnostikk og behandling for å bekjempe AMR. AMR-PART-prosjektet fokuserer på betydningen av antibiotika-resistens med bakteriene Mycobacterium tuberculosis (Mtb) og Neisseria gonorrhoeae (Ng) som modell-organismer. Tuberkulose (TB) er en av de 10 mest dødelige sykdommene på verdensbasis. Bakterien som gir TB finnes hos cirka 1/3 av jordens befolkning, og 10 millioner nye TB-tilfeller påvises årlig. Den pågående pandemien blir forverret av antibiotika-resistente varianter av bakterien, såkalte multidrug-resistant (MDR) og extensively drug-resistant (XDR) Mtb-stammer. WHO melder også om 100 millioner tilfeller med gonorè årlig på verdensbasis. For å takle disse økende problemene, fremmer vi kunnskap om hvordan Mtb og Ng blir resistente. Siden antibiotika utøver et selektivt press, vil hyper-muterende stammer oppstå under denne formen for stress, med seleksjon av multi-resistente MDR- og XDR-stammer. AMR-prosjektet har som mål 1) å etablere internasjonalt samarbeid for utdanning, forskning og innovasjon, med utvikling av langsiktige AMR utdanningsprogrammer; 2) å implementere innovativ læring i analysen av store datasett, ved å fremme maskinlæring og kunstig intelligens; og 3) å organisere avanserte kurs og oppdage ny intervensjon mot multi-resistente mikrober. Vi har derfor utviklet et sett med avanserte bioinformatikk-kurs for å fremme effektiv og dypere analyse av genomsekvenser, som basis for maskinlæring for å fremme kunstig intelligens. Vi har også gjennomført praktisk opplæring for å fremme ?omics-analyser. Ikke minst har vi i nettverket utviklet og utvekslet helt nye komponenter og derivater av kjente medisiner, for å utvikle nye antibiotika. Det viser seg at modifikasjoner av makromolekyler som DNA, RNA og proteiner har mye å si for hvordan antibiotika virker og for hvordan antibiotikaresistens utvikler seg. Økt forståelse av mekanismene som gjør at Mtb blir antibiotikaresistent er vesentlig for å forbedre dagens TB-behandling. I denne sammenhengen tester vi ut effekten av nye phenazin-derivater i følsomme og resistente Mtb isolater. Vårt mål er å finne ut om phenazin-derivatene virker i både referansestammer og kliniske Mtb-isolater med ulikt resistensmønster. Det langsiktige målet er å oppdage mekanismen for hvordan phenazin-derivatene virker for å bekjempe Mtb infeksjon (proof of concept). Effekten av phenazin-derivatene har blitt analysert ved vekst in vitro og påvisning av redoks-potensiale ved hjelp av Resazurin i mikrotiter-assay (REMA). Vi har dermed oppdaget at phenazin-derivatene virker godt mot de kliniske Mtb-isolatene med ulik form for resistens. Dermed kan nye og enda bedre phenazin-derivatene også utvikles. Vi har som mål å avdekke mekanismer for virkning og utvikling av Mtb resistens, og optimalisere dagens versjon av TB-behandling til ny terapi som kan inntas per-oralt. INTPART AMR-prosjektet er et tverrfaglig samarbeid som knytter sammen forskere og studenter fra ulike fagfelt i en felles innsats mot AMR. Topp-forskere fra Norge (UiO), India (Indian Institute of Technology Indore), Kina (Zhejiang University og Nanshan CCDC Shenzen University) og Sør-Afrika (University of Cape Town) er prosjektdeltakere med aktiv forskning, undervisning og opplæring. Tre studenter har forsvart sin PhD i 2021. I den grad corona-epidemien har tillatt det i prosjektperioden, har vi hatt utveksling av master og PhD-studenter. Målet er varig human kapasitetsbygging og teknologioverføring, også mellom industrielle land og lavinntekts-land. Denne forskningsbaserte undervisningsstrategien for ny diagnostikk, forebyggelse og behandling for å bekjempe AMR er i tråd med FNs bærekraftsmål #3 (God helse og livskvalitet), #4 (God utdanning), #8 (Anstendig arbeid og økonomisk vekst), #9 (Industri, innovasjon og infrastruktur) and #17 (Samarbeid for å nå målene).

Antimicrobial resistance (AMR) is emerging as a major global threat to health care. The AMR challenge has escalated further the last 3 years. We propose a unified INTPART approach for research-based education in innovative preventive and therapeutic measures along with development of novel diagnostics to combat AMR. The AMR-PART partnership is formed by strong research groups in Norway with complementary and multidisciplinary expertise teamed up with outstanding international BRIC collaborators in South Africa, India, China and the US. The AMR-PART project addresses the nature and role of chromosomally mediated antibiotic resistance with Mtb and Ng as model organisms. Tuberculosis affects 1/3 of the world's population. The incidence of AMR is still emerging as a public health problem worldwide. The AMR-PART project builds on the hypothesis that the current epidemics are fuelled by the selection of adapted and resistant microbial variants, due to antibiotic treatment. As antibiotics apply selective pressure, we postulate that hypermutating strains are likely to emerge, perpetuating the selection of multidrug-resistant and extensively drug-resistant strains. Consequently, components induced under antibiotics-stress will be investigated as potential drug targets. Mutant libraries will be constructed and component collections will be screened in combination with rational drug design to discover novel inhibitors. Hits identified will be characterized for their mechanism of action. Advanced courses, workshops and training will be established for each step of the experimental plan required to reach these goals. The expected outcome will be a pipeline of educational tools facilitating knowledge on AMR, in line with UN sustainable development goals # 3, 4, 8, 9 and 17. The research-based education will facilitate novel diagnostics, drug targets and drug leads over-riding AMR, as well as capacity building and frontline research-based education in sustainable settings.