KOMM: MicroRNAs for risk assessment and treatment of venous thromboembolism

Venøs blodpropp (VTE) er en fellesbetegnelse for blodpropp i samleårene (hyppigst forekommende i beina og i lungene). VTE er en vanlig sykdom som rammer rundt 1,1 millioner i Europa hvert år, med 540 000 VTE-relaterte dødsfall. De individuelle- og økonomiske belastninger forårsaket av VTE er omfattende, og sykdommen har blitt en stor utfordring både for folkehelsen og helsevesenet. I dag er blodfortynnende legemidler (antikoagulasjonsmidler) det eneste tilgjengelige alternativ for effektiv forebygging og behandling av VTE. Alvorlig blødning er imidlertid en fryktet bivirkning (rammer 3-4% av pasientene per år), og antikoagulasjonsmidler bør derfor bare gis til personer med særlig høy VTE-risiko for å oppnå et fordelaktig forhold mellom virkning (forebygge blodpropp) og bivirkninger (spesielt blødninger). Ved Senter for tromboseforskning (TREC) har vi oppdaget to mikroRNA (miR) som er forbundet med økt risiko for VTE. Målrettet behandling mot disse miR-ene kan potensielt forebygge VTE effektivt uten å gi alvorlige bivirkninger. I dette prosjektet har vi (i) utført en valideringsstudie for å bekrefte sammenhengen mellom disse miR-ene og VTE i en ekstern populasjon, (ii) utført en randomisert kontrollert behandlingsstudie i en musemodell for å teste effekten og sikkerheten til miR-ene, med tanke på forebygging av VTE og blødningskomplikasjoner, og (iii) testet de funksjonelle egenskapene til disse miR-ene for å avsløre deres mekanistiske rolle i dannelse av venøs blodpropp (kan avdekke andre potensielle mål for behandling). Resultatene fra valideringsstudien viste at begge miRene er assosiert med VTE, men at sammenhengen er betydelig sterkere for den ene miRen (miR-A). I samsvar med dette, viste behandlingsstudiene at mus som ble behandlet med miR-A fikk færre og mindre blodpropper sammenlignet med mus som ikke ble behandlet. Musene som ble behandlet med miR-A hadde noe forlenget blødningstid. Behandling med den andre miRen (miR-B) viste ingen reduksjon i antall eller størrelse av blodpropp. Plasma proteomikk (SomaScan 7 K) og RNA sekvensensering av leverprøver fra musene som ble behandlet med miR-A er utført og tolket. Studier av målorgan og målgen(er) er utført og tyder på at miR-A regulerer proteiner som er involvert i intracellulær signalisering.

I dette prosjektet har vi vist at plasmanivået av miR-A er inverst assosiert med risikoen for framtidig utvikling av VTE. I en dyremodell har vi vist at administrasjon av miR-A gir redusert forekomst og størrelse på venøs blodpropp. Eksperimentelle studier har vist at miR-A uttrykkes i monocytter, leverceller og endotel og regulerer genuttrykket av proteiner som er involvert i intracellulær signalering. Våre funn kan tyde på at miR-A kan forutsi risiko for framtidig VTE og at behandling med miR-A reduserer risikoen for VTE.