METADIS: STAY Sulfur amino acids, energy metabolism and obesity

Overvekt og fedme er et økende problem over hele verden. Resultater fra en studie publisert i Lancet i februar 2024, viser at over én milliard mennesker i verden i 2022 levde med fedme, og at hele 43 prosent av voksne var overvektige. Fedme er forbundet med økt risiko for kroniske sykdommer som diabetes, hjerte- og karsykdom, kreft og dødelighet. I løpet av de siste årene har to aminosyrer, metionin og cystein, blitt assosiert med utvikling av overvekt og relaterte metabolske sykdommer. Forsøk med gnagere som inntar dietter med lavt innhold av metionin og cystein har gunstig effekt på glukose- og lipidmetabolisme og reduserer kroppsfett. I STAY-prosjektet undersøkte vi om cystein og metionin og relaterte forbindelser er knyttet til metabolske helse og fedme hos mennesker. Vi gjennomførte en kostholdsintervensjon i friske frivillige deltakere med overvekt og fedme for å evaluere effekten av et plantebasert kosthold med lavt innhold av metionin og cystein på kroppsvekt, kroppssammensetning og energibalanse, samt fedmerelaterte biomarkører (glukose og lipidmetabolisme, aminosyrer, fettsyrer). Total 61 deltakere ble randomisert til en 8 ukers intervensjonen med 55 deltakere som fullførte studien. Datainnsamling pågikk fra mars 2020 frem til mars 2022. Resultater viser at en 8-ukers intervensjon med et svovelaminosyrebegrenset, plantebasert kosthold hos voksne med overvekt og fedme førte til en reduksjon i kroppsvekt og serumkonsentrasjoner av leptin, og en økning i plasmakonsentrasjoner av ketonlegemer. Dietten påvirket også svovelmetabolitter i plasma og urin, og genuttrykk i hvitt fettvev (doi:10.1186/s12967-023-04833-w.). Vi har i tillegg analysert data fra en stor nederlandsk befolkningsundersøkelse (Maastricht-studien) for å studere relasjonene til metionin og cystein i kosthold, blod og urin, med kroppsfett og metabolsk sykdom. Vi har i prosjektet utført en rekke analyser av blod og urin for bestemmelse av aminosyrer, appetitthormoner og fettsyreprofil. Første artikkel (doi: 10.1007/s00394-022-03041-4), viser at plasmakonsentrasjoner av metionin og cystein er assosiert med forskjellige fettdepoter; metionin er positivt assosiert med leverfett, mens plasma cystein er assosiert med større generell, sentral og perifer fettmasse. Andre artikkel fra Maastricht-studien (doi:10.1016/j.tjnut.2023.05.008) viser at proteininntak, spesielt fra animalske kilder, er en betydelig determinant for plasmasvovelaminosyrer, og var assosiert med høyere plasmacysteinnivåer. Dette prosjektet har gitt oss innsikt i hvorvidt aminosyrene metionin og cystein er knyttet til metabolsk helse og fedmeutvikling hos mennesker.

In obesity management, correction of small positive energy imbalances is a natural target for intervention. Dietary changes towards diets rich in plant-based foods and low in animal-derived foods are likely to substantially benefit human health by reducing morbidity and mortality. Research over the last decade suggests that methionine and cysteine, two dietary sulfur amino acids (SAA) that are abundant in proteins from animal sources, play a role in development of obesity and related metabolic diseases. In mice and rats, dietary restriction of SAA leads to beneficial changes in body composition, insulin sensitivity, energy metabolism and lipid profile. In the STAY project, we aimed to examine whether we can achieve the beneficial findings seen in animal experiments in humans with obesity. By using both interventional and observational data and perform extensive biomarker analyses, we have supported the causal relationship between SAA and body fatness in humans, and expanded the knowledge of the potential mechanisms by which a plant-based diet low in SAA content can benefit metabolic health. The results from the STAY project will further aid in the planning and interpretation of future studies in animals and humans.

Overweight and obesity lead to metabolic disturbances and increase the overall risk of morbidity and mortality. In the past decade, circulating amino acids have become increasingly recognized as predictors of metabolic risk. Recently, the sulfur-containing amino acids (SAA) methionine and cysteine have been suggested to play roles in development of obesity and related metabolic disease. In animals, dietary restriction of SAA increases insulin sensitivity and reduces adiposity. Research in STAY comprises human interventional and epidemiologic studies to establish the role of dietary, circulating and urinary sulfur amino acids and related compounds as modifiable risk factors in human metabolic health and obesity. We will perform a dietary intervention study in participants with overweight and obesity to evaluate effects of a SAA restricted plant-based diet on body fatness and energy balance, as well as biomarkers and gene expression patterns related to energy metabolism. In addition, we will use data from a large Dutch cohort to investigate whether dietary patterns are associated with SAA in plasma and urine, and with body fat, morbidity and mortality. Genetic data from this cohort will be used to investigate gene-nutrient interactions. The project will use state-of-the-art methodology to assess plasma and urine amino acids, plasma lipids and fatty acid profiles, glucose tolerance, adipokines and appetite-related hormones. Overall, the project can potentially translate the well-described beneficial findings of dietary SAA restriction in animals to humans with obesity. Research in STAY will provide unique insight into the SAA-mediated regulation of energy metabolism, appetite, obesity and metabolic disease. Because an SAA restricted diet is largely plant-based, the STAY project will enhance understanding of the mechanisms by which a plant-based diet low in SAA content can benefit human metabolic health.