Development of CXCR4 targeting -nanosystem-imaging probes for molecular imaging of cancer cells and tumor microenvironment.

Immunterapi, som består i bruk av immunsystemet for å bekjempe kreft, har vist bemerkelsesverdige resultater i behandlingen av blodkreft som leukemi. Solide svulster har vært mer motstandsdyktige mot immunterapi, og dette skyldes blant annet det tumormikromiljøet og svulstenes evne til å spre seg. Utviklingen av verktøy for tidlig diagnose og presis oppfølging representerer oppskriften for vellykket kreftbehandling. For diagnose og oppfølging gjennomgår flertallet av pasientene bildediagnostikk som computertomografi (CT) skanning og Positron emitting tomography (PET) evaluering. Den mye brukte PET-proben 18Fluorodeoxyglucose ([18F]-FDG) har likevel flere begrensninger når det gjelder spesifisitet og sensitivitet som fører til at kreftlesjoner ofte ikke kan påvises. Bruken av neste generasjons nano-tracer kan gi mer tumorspesifikk molekylær målretting som kan overkomme [18F]-FDG-begrensninger. Kjemokinreseptoren C-X-C kjemokinreseptor-4 (CXCR4) er overuttrykt i de fleste solide svulster som karakteriserer de mest aggressive cellulitter komponentene og deres tumormikromiljø. Vi har nylig utviklet en ny anti-CXCR4 PET-probe ([68Ga]NOTA-Ahx-R54) i stand til å oppdage CXCR4-uttrykkende tumorlesjoner; kobling av anti-CXCR4-PET-probe med nanoteknologi kan forbedre spesifisiteten og sensitiviteten gjennom økt tumorakkumulering med flere målrettingsligander per partikkel og amplifisering av kontrastsignal. I dette prosjektet tar vi sikte på å utvikle en ny CXCR4-basert probe rettet mot nanovektorer-spesifikk PET-tracer (CXCR4-PET-NAN) for å forbedre tidlig diagnose av primære/sekundære kreftlesjoner som overuttrykker CXCR4 som bryst, tykktarm, melanom, bukspyttkjertel, lunge og nevroendokrine svulster ( NET). Arbeidet vårt i Oslo gikk ut på å påvise virkningen av å bruke R54-hemmeren på immunceller og spesielt om denne inhiberingen påvirket immunterapi. Faktisk uttrykker også immunceller, som T-celler eller NK-celler, variable mengder av CXCR4, som ble foreslått å delta i immuncellers retning mot svulsten. Vi har samlet en mengde data som viser at R54 er spesifikk og kan påvirke immunforsvarscellenes migrasjon. I denne sammenhengen har vi også utviklet løsninger for å blokkere denne effekten ved genetisk modifisering av immuncellene.

Jobs: the project has involved 4 postdocs and one PhD student (Oslo) for its duration. The major developments are: delivery of a new method to create dendrimer (protocol and technique). Chemists have also created novel products based on the protocol which are dendrimers for bioimaging and drug delivery. These products have so far been used to visualize cancer lesion, the drug delivery is still pending. Finally a novel solution to overcome CXCR4 inhibition has been designed. The combination of visualization and drug deliver (two in one) will resolve unmet needs in hard-to-treat cancers such as ovarian cancer. Oslo's contribution was to validate the use in an immunology perspective and provide a solution for the combination of this treatment with immunotherapy. In the long term, it is predicted that combinatorial solutions will be the only treatments able to resolve relapse/refractory cancers, in particular solid ones.

Molecular imaging consists of noninvasive mapping of processes associated with disease progression in living systems. Although molecular imaging greatly improved cancer detection and diagnosis, tumor imaging still faces criticism in sensitivity, spatial resolution and depth penetration. Nanotechnology is an interdisciplinary area with broad applications in molecular imaging, molecular diagnosis, and targeted therapy. The use of nanoparticles as imaging agents for tumor lesions is expected to overcome cancer imaging limitations thus innovating cancer imaging, diagnosis and therapy. Nanoparticles offer several advantages compared to traditional imaging agents including but not limited to 1.different targeting strategies, 2. high avidity due the presence multiple ligands per particle, 3. amplification of contrast signal by incorporating thousands of reporting elements, 4. theranostic capabilities. Nanosystem delivery by active targeting through the conjugation of the functionalized nanoplatform with a targeting ligand, allow disease-specific characterization of malignant lesions at the molecular level that is a prerequisite for targeted therapy and personalized treatment. CXCR4 is an evolutionarily highly conserved G-protein coupled receptor (GPCR) expressed on monocytes, B cells and naive T cells. Its ligand, CXCL12, is a homeostatic chemokine which controls hematopoietic cell trafficking, adhesion, immune surveillance and development. CXCR4 is overexpressed in more than 20 different human cancers actively contributing to their metastatic dissemination and growth progression. Recent evidence shows that interrupting the interaction of CXCR4-expressing T cells with CXCL12-secreting cells in TME has a positive therapeutic effect. Accurate imaging of CXCR4 may provide relevant information serving as a new diagnostic or prognostic tool for the identification of aggressive tumor or the stratification of patients eligible for immunotherapy approaches.