Tilbake til søkeresultatene

BIOTEK2021-Bioteknologi for verdiskaping

ERA-NET: Resistance under treatment in breast cancer (RESCUER)

Tildelt: kr 6,3 mill.

Personlig tilpasset kreftterapi betyr å finne den beste behandlingen for hver pasient. Hvorfor er dette vanskelig, når vi har opptil 60 godkjente terapier og legemidler mot brystkreft? Årsaken er at brystkreft ikke er én sykdom, men en samling av like, men samtidig fundamentalt forskjellige sykdommer. Faktisk er heterogeniteten ekstrem, fordi det er egenskapene til kreftcellene (og til cellene som omgir kreften i mikromiljøet) som bestemmer sykdomsundertypen. Egenskapene til cellene bestemmes på molekylært nivå, med deres gener, måten genene fungerer på, deres mutasjoner og måten de samarbeider på i pathways. Derfor, for å bestemme den beste terapien for en pasient, vil vi være avhengige av å forstå hvordan gensignaturen til den enkelte kreftsykdommen modifiserer effekten av en terapi. I tillegg endres egenskapene til cellene over tid, som kan være kort, for eksempel i løpet av en 3 måneders terapi, eller langvarig, over mange år. Motstand mot behandling forekommer også. Dette er celler som for eksempel ikke dør hvis de utsettes for et medikament. I dette første året av prosjektet har vi jobbet med to kliniske studier, som begge er avsluttet. Disse to studiene (kalt NeoAva og Neoletexe) har omtrent 100 pasienter hver, som har blitt behandlet med spesifikke legemidler i løpet av en 12 ukers periode. Det som er spesielt med disse to studiene, er at det er samlet inn ganske mye data om pasientene og deres respons på behandlingen. Vi har orgainsert dataene, slik at vi nå har tilgang til hele kohorten av pasienter. Enda viktigere, vi har videreutviklet vår modell publisert for to år siden, som gjør det mulig å simulere måten svulsten reagerer på en kjemoterapi, slik at vi nå er i stand til å simulere et stort antall celler sammen, faktisk så mange som en millione av celler, som er fanget i en typisk biopsi. Dette har vi kunnet gjøre ved å optimalisere simuleringsalgoritmen vår, slik at den nå kan kjøre på én dag, for å reprodusere behandlingseffekten til disse million av cellene i løpet av de 12 ukene behandlingen. Vi har også begynt å diskutere hvordan modellparametrene avhenger av genuttrykk. Man kan tenke som om hver pasient har sine egne personlige parameterverdier, som vil avhenge av den personlige gensignaturen. Vi forventer å kunne forstå hvordan gener spiller en rolle i våre modeller for pasientene i de to kliniske studiene under vårt arbeid i 2022.

Breast Cancer (BC) is the first cause of cancer-related death in women worldwide. Breast cancer is classified into well-recognized molecular subtypes. Despite solid pre-clinical evidence, only some patients benefit from administering drug combinations, an indication that patient and tumor heterogeneity is still present in the current stratification. Out of the numerous possible combinations of approved drugs, only a few have been actually tried, and the choice of tested combinations has been to some degree arbitrary. This proposal seeks to develop new approaches and identify mechanisms of treatment resistance at systems level, exploring how the effectiveness of specific targeted therapies applied in different clinical trials is affected by patient- and tumor-specific conditions. For this purpose, the project will gather and integrate longitudinal multidimensional data from ongoing clinical trials and newly generated -omics using systems approaches, which combine sub-cellular/cellular and/or organ level in silico models and network analysis to build computational frameworks able to discover molecular signatures of resistance and predict patient response to combinatorial therapies. We aim to identify the physiological characteristics of non-responders vs. responders from existing and newly generated multi-omic data and biological samples from in vivo and ex vivo clinical studies of specific subtypes of BC patients treated with combination therapy. This new knowledge will be used to investigate the curative potential of new personalized drugs combinations. The overreaching goal is to develop computer “xenograft model” as a cost-efficient and better alternative in terms of ethics, availability to everyone, and animal use. The framework will include optimization algorithms to identify combinations of approved drugs with a high probability to work on individual or thin strata of patients.

Aktivitet:

BIOTEK2021-Bioteknologi for verdiskaping