Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

STROKE RISK PREDICTION IN ATHEROSCLEROSIS MEASURING CIRCULATING COMPLEMENT SYSTEM PROTEINS

Tildelt: kr 2,9 mill.

Hjerneslag er en stor folkehelsebelastning, som forårsaker 5,5 årlige dødsfall over hele verden og er ansvarlig for en overveldende prosentandel av pasienter som lever med funksjonshemning. Den siste behandlingen og risikofaktorhåndteringen forbedrer pasientens overlevelse etter hjerneslag, men utgjør et alvorlig problem i det økende antall mennesker som lever med permanent funksjonshemning, kognitiv svikt og produktivitetstap. Dette er spesielt viktig med tanke på økningen av slagtilfeller hos unge voksne. Som sådan, i tillegg til fremskritt innen akutt hjerneslag, er det kritisk behov for forbedringer i primær og sekundær forebygging for å virkelig redusere den globale effekten av hjerneslag. Cirka 25% av alle hjerneslag er avhengige av aterosklerose, som består av fettforekomster som fôrer karveggene som fører til dannelse av aterosklerotiske plakk. Plakk kan bli sårbar og utsettes for erosjon som forårsaker tromboemboliske komplikasjoner og fører til iskemisk hjerneslag. Tilgjengelige diagnostiske prosedyrer kan ikke oppdage sårbare plakk med risiko for hjerneslag, noe som gjør klinisk påvisning av sårbare aterosklerotiske plakk en prioritet for å forbedre diagnosen og klassifiseringen av aterosklerotiske pasienter og drive behandlingen. Den sentrale hypotesen i STATEMENT er at komplementsystemet gjennom sine inflammatoriske reaksjoner deltar aktivt i erosjonen av aterosklerotisk plakk, og at dets proteinnivå i blod kan være markører for kardiovaskulær risiko og hjerneslag. Denne hypotesen er formulert på vår forrige studie som rapporterer at komplement proteiner viktigst er tilstede i de aterosklerotiske plakkene, og for det andre endring i blodnivåer som gjenspeiler en sårbar plakkmorfologi. I STATEMENT ser vi for oss å validere bruken av forhåndsidentifiserte komplementproteiner som sirkulerende biomarkører for plakk ustabilitet, med en klar prognostisk verdi for slagtilfelle. Dette vil tilby nye verktøy for pasientdiagnose, stratifisering og overvåking basert på sensitiv påvisning av sirkulerende nivåer av komplementproteiner som informerer om plakk morfologisk utvikling. Bruk av sirkulerende biomarkører for sårbarhet i plakk kan integreres i nye bildestrategier, som fremdeles er langt fra å være vanlige teknikker i klinisk praksis, for å forutsi styrke slag hos aterosklerotiske pasienter. Videre vil sirkulerende biomarkører tilby et allment anvendelig kostnadseffektivt verktøy, et kritisk poeng med tanke på å utføre langsgående vurderinger av pasienter for å overvåke den tidsmessige utviklingen av aterosklerotisk lesjon, som har viktige implikasjoner for å avsløre sykdomsmekanismer, forutsi plakkforstyrrelse, forhindre hjerneslag og forbedre behandlingen og redusere sykdomsbyrden for de som fortsatt vil lide av hjerneslag. Prosjektets start ble opprinnelig satt til 1. april 2020. Da startet koronapandemien, og vi måtte utsette mange av de planlagte delprosjektene. Våre viktigste samarbeidspartnere er i Milano, og Milano var episenteret i Europa på den tiden. Å reise mellom Oslo og Milano var ikke mulig. Vi planla at vi først skulle reise til Milano for opplæring, og så skulle forskerne i Milano komme til Oslo og utføre eksperimentene. Imidlertid kunne alle planer for eksperimentet gjøres, og utstyr og reagenser ble kjøpt for å starte så snart pandemisituasjonen er under kontroll. En realistisk forlengelse av prosjektet vil være minst ett år, som det søkes om separat.

Stroke is the third cause of death and the first cause of long-term disability worldwide. Atherosclerosis lead to the formation of atherosclerotic plaques which cause vessel narrowing (stenosis). More than stenosis, plaque vulnerability raises the risk of stroke, but there is no reliable and standard tool to detect vulnerable plaques. Thus a clear-cut clinical definition of vulnerable plaques is needed for diagnosis, classification and clinical decision making. The progress of the atherosclerotic lesion is driven by the inflammatory response which include the complement system. We have proposed that the lectin pathway (LP) of complement activation is associated with vulnerability of atherosclerotic lesions, thus LP proteins may be markers for cardiovascular risk. In view of supporting the use of a given biomarker as well as developing targeting strategies, the mechanisms underpinning the LP vascular damage need clarification. It is now acknowledged that the LP is a hub of different vascular events driving inflammation and damage. These events include interactions with macrophages, neutrophils, lymphocytes and platelets, contributing to the atherosclerotic lesion. The STATEMENT project will consist of a retrospective study, using the clinical material already available, as well as in vitro models to identify complement biomarkers and their mechanisms of action within the plaque. STATEMENT will also include a prospective study, setting a multicenter observational study, for final biomarker clinical use validation. STATEMENT specifically aims as primary objective at validating the pre-identified complement proteins as prognostic markers for stroke occurrence; and as secondary objective at defining the mechanisms of complement LP protein action in the atherosclerotic plaque. STATEMENT final goal is to offer a tool to identify patients with at-risk plaques, helping clinical decision-making, improving stroke prevention and ameliorating its neurological consequences.

Aktivitet:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering