Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

STROKE RISK PREDICTION IN ATHEROSCLEROSIS MEASURING CIRCULATING COMPLEMENT SYSTEM PROTEINS

Tildelt: kr 2,9 mill.

Hjerneslag er en stor folkehelsebelastning, som forårsaker 5,5 millioner dødsfall årlig over hele verden og er årsaken til en vesentlig prosentandel av pasienter med funksjonshemning. Ny behandling har forbedret overlevelsen, men fortsatt er det et økende antall mennesker som overlever med permanent funksjonshemning, spesielt for de unge som rammes. Det er følgelig et kritisk behov for forbedringer i primær og sekundær forebygging for å redusere den globale effekten av hjerneslag. Cirka 25% av alle hjerneslag er forårsaket av aterosklerose som skyldes avleiringer i karveggene. Disse avleiringene, spesielt i halskarene, kan løsne og forårsake hjerneslag. Diagnostiske prosedyrer og analyser er av vesentlig betydning for å oppdage slike avleiringer slik at diagnosen og behandlingen av pasientene kan forbedres. Den sentrale hypotesen i programmet STATEMENT er at komplementsystemet, som utløser betennelsesreaksjoner, deltar aktivt i utvikling av avleiringene og at det vil være mulig å påvise og vurdere disse ved å måle proteiner og aktiveringsprodukter fra komplementsystemet i blodet fra pasientene. I STATEMENT vil vi validere bruken av disse markørene i plasma fra flere pasient-populasjoner med en klar prognostisk verdi for det pasientene som får hjerneslag. Følgelig undersøker vi disse markørene både hos risikopasienter, og hos pasienter som har fått hjerneslag og sammenholder resultatene med diagnostiske bildemetoder. Biomarkørene som måles i plasma vil være et anvendelig kostnadseffektivt verktøy med tanke på å utføre langsgående vurderinger av pasienter i risikogruppen. Prosjektet startet 1. april 2020. Det ble avbrutt av koronapandemien. Vi måtte bl.a. utsette det viktige samarbeidet med forskere i Milano. Prosjektet ble derfor søkt og innvilget forlengelse til 31.12.2023. Etter epidemien har prosjektet progrediert betydelig, nå med 4 studier underveis: 1. Tittel: «Plasma inflammatoriske biomarkører predikerer kognitivt utfall etter hjerneslag» (Sandvik HV, Mollnes TE, Knapskog AB). Mål: å studere om nivåene av inflammatoriske biomarkører etter hjerneslag kan predikere forstyrret kognitiv funksjon hos pasientene". Biomarkørene inkluderte cytokiner og komplement aktiveringsmarkører. Resultater: Komplement-markøren TCC og cytokinene IL-6 og MIP-1a målt tidlig i forløpet var sterke prediktorer for kognitiv funksjon hos pasientene etter 36 måneder. Manuskriptet er nylig sendt inn for publikasjon. 2. Tittel: «Alternativ komplementvei i halskar-aterosklerose: lave properdin-nivåer forutsier langsiktig dødelighet» (Louwe MC, Mollnes TE, Halvorsen B et al). Mål: å undersøke om komplement, spesielt aktiveringsmarkører for den alternative og terminale komplementveien, vil bli endret hos pasienter med halskar-aterosklerose og nylig gjennomgått hjerneslag. Pasient- og kontrollpopulasjon: 343 pasienter med moderat (50-69 %) eller alvorlig (>70 %) halskar-atersklerose, som ble fortløpende rekruttert mellom 2004 og 2020 ved Nevrologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet. 70 selvrapporterte friske kontroller, rekruttert fra samme område som pasientene, og var kjønns- og alderstilpasset. Resultater: En sterk og uavhengig assosiasjon av lave properdinnivåer med alvorlig langtidsutfall (dødelighet av alle årsaker) ble påvist. Dette funnet er nytt og spennende ettersom properdin er en aktivator av den alternative komplementvegen. Manuskriptet er skrevet i første utgave og vil etter revisjoner bli innsendt for publikasjon i mars 2023. 3. Tittel: «Aktivering av klassisk og lektin komplementvei hos pasienter med halskar-aterosklerose" (Louwe MC, Mollnes TE et al). Mål: å undersøke om klassiske og lektin komplement-veiene aktiveres hos pasienter med halskar-aterosklerose. Pasient- og kontrollpopulasjon: 370 pasienter med moderat (50-69 %) eller alvorlig (>70 %) halskar-aterosklerose, som ble fortløpende rekruttert mellom 2004 og 2021 ved Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet. En rekke metoder ble anvendt (30 ulike plasma analyser ble inkludert, mange av dem unike for våre laboratorier) og bearbeides nå for skriving av manuskript. Dette planlegges ferdig til innsendelse i april 2023. 4. Tittel: «Betydningen av komplement og TLR ko-reseptoren CD14 for utviklingen av hjerneslag i en eksperimentell musemodell.» Det prosjektet var helt ferdig planlagt rett får Corona-epidemien kom. Våren 2022 ble prosjektet tatt opp igjen som opprinnelig planlagt, først med en uke i Milano for å lære om teknikken, og dernest 3+2 uker i Oslo hvor to forskere fra Milano kom for å utføre forsøkene sammen med oss. Disse ble fullført i oktober, og nå er arbeide startet med å undersøke dataene. Det er en meget stor datamengde som skal bearbeides. Dette ventes ferdig i mars/april 2023. Arbeidet vil da bli skrevet og planlegges innsendt for publikasjon høsten 2023. Sammen vil disse fire prosjektene kaste nytt lys over årsaken til vevsskaden ved hjerneslag og legge grunnlag for ny behandling.

Stroke is the third cause of death and the first cause of long-term disability worldwide. Atherosclerosis lead to the formation of atherosclerotic plaques which cause vessel narrowing (stenosis). More than stenosis, plaque vulnerability raises the risk of stroke, but there is no reliable and standard tool to detect vulnerable plaques. Thus a clear-cut clinical definition of vulnerable plaques is needed for diagnosis, classification and clinical decision making. The progress of the atherosclerotic lesion is driven by the inflammatory response which include the complement system. We have proposed that the lectin pathway (LP) of complement activation is associated with vulnerability of atherosclerotic lesions, thus LP proteins may be markers for cardiovascular risk. In view of supporting the use of a given biomarker as well as developing targeting strategies, the mechanisms underpinning the LP vascular damage need clarification. It is now acknowledged that the LP is a hub of different vascular events driving inflammation and damage. These events include interactions with macrophages, neutrophils, lymphocytes and platelets, contributing to the atherosclerotic lesion. The STATEMENT project will consist of a retrospective study, using the clinical material already available, as well as in vitro models to identify complement biomarkers and their mechanisms of action within the plaque. STATEMENT will also include a prospective study, setting a multicenter observational study, for final biomarker clinical use validation. STATEMENT specifically aims as primary objective at validating the pre-identified complement proteins as prognostic markers for stroke occurrence; and as secondary objective at defining the mechanisms of complement LP protein action in the atherosclerotic plaque. STATEMENT final goal is to offer a tool to identify patients with at-risk plaques, helping clinical decision-making, improving stroke prevention and ameliorating its neurological consequences.

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering