Precision Medicine Interventions in Alzheimer’s Disease

Prosjektet har sammenstilt en omfattende database av kontrollpersoner, friske med risiko for demens, og pre-demens pasienter med kognitiv svikt (svikt i hukommelse, andre tankeprosesser). Prosjektet er basert på, og har understøttet eksisterende studier fra Norge, Nederland og Slovenia der mer enn 2000 pasienter er fulgt gjennom opp til 10 år, med opplysninger om mange typer undersøkelser (klinisk, nevropsykologisk, genetisk, proteomisk, billedundersøkelser). Ut fra disse utarbeides etiologisk diagnose (hvilke sykdommer som forårsaker demens). Det benyttes dels klinisk metodikk, dels tradisjonelle og nye biomarkører i spinalvæske og blod, og genetikk. Prosjektet har gitt over 30 publikasjoner i internasjonale fagfelle-vurderte tidsskrift, bidratt til bedre metoder for diagnostikk og gitt grunnlag for individualisert behandling av pasienter med begynnende Alzheimers sykdom. Utover sykdomsdiagnostikk er fokus er på interaksjoner med immunsystemet (innat/medfødt immunitet), synapse-relaterte mekanismer og cerebrovaskulære mekanismer) samt maskinlæring/kunstig intelligens anvendt på store datamengder for å forstå sykdomsprogresjon primært for Alzheimers sykdom. Visere gjøres modellering i cellemodeller for å belyse sykdomsmekanismer, og klarlegge seleksjon av pasientgrupper til målrettede kliniske studier basert på identifiserte sykdomsmekanismer innen Alzheimer-spekteret. Prosjektet har gitt betydelig økt innsikt i sykdomsfaser og forbedret predemens diagnostikk av Alzheimers sykdom. Sykdommen har ført en lang latensfase, ofte på tiår før kliniske symptomer. Vi har vist tett kobling av sykdomsprogresjon til mekanismer for "medfødt immunitet". Denne typen immunitet er representert i hjernen med mikrogliaceller og makrofager, "spiseceller", som er viktige i forsvar mot infeksjoner men som vi nå ser at også er avgjørende for utvikling av forbindelser mellom nervecellene som skjer ved synapsedannelse og manifesteres ved læring og hukommelse. Vi viser at gener som gir arvelig predisposisjon for Alzheimers sykdom uttrykkes overveiende i disse cellene. Videre påviser vi at disse cellene gjennomgår en tidlig fase med nedregulering ved av immunaktivering og synapsemarkører, samt immunaktivering senere i forløpet ledsaget av større grad av nevrodegenerasjon, tap av synapser og nervecelledød. Disse funnene støttes av kognitiv testing og billedundersøkelser, som viser hukommelsestap og svinn av hjernevev som understøtter hukommelsen hos pasientene (hippocampus, bla.) samt utvikling til demens. Disse funnene støtter utgangshypotesen for prosjektet; resultatene viser at vi har subgrupper av Alzheimerpasienter som trenger individuelt tilpasset behandling for å bremse på sykdomsutviklingen. Videre tyder de på at immunmekanismer, tilknyttet endolysosomale systemer i mikroglia kan være avgjørende for tap av synapser, og dermed av hukommelse, og demens. Som et siste stadium av prosjektet har vi derfor utført en klinisk behandlingsstudie (i Slovenia), der en liten gruppe pasienter har fått et synapse-beskyttende medikament. Resultatene fra dette delprosjektet er ikke klart ennå, men vi håper funnene vil vise effekter på markører for synapsetap i spinalværken. Parallelt med disse kliniske studiene har vi benyttet resultatene til helseøkonomiske beregninger som også er publisert/innsendt. Her viser vi at blodbaserte markører kombinert med MR og spinalvæskedignostikk gir best helseøkonomisk effekt, og at denne diagnostikken sammen med nylig godkjent anti-amyloidterapi (AAT) gir balasert gevinst i ft. kvalitetsjusterte leveår ved en AAT-pris på ca 50000 Nkr/år.

PMI-AD har levert på alle delpunkter (WPs) og "Research questions" i søknaden, som dokumentert i et høyt antall publikasjoner. Hovedelementet er nye diagnostiske markører knyttet til innat immunitet og synapsepatologi ved Alzheimer's sykdom. Vi viser at gener som gir arvelig predisposisjon for Alzheimers sykdom uttrykkes overveiende i disse cellene. Videre påviser vi at disse cellene gjennomgår en tidlig fase med nedregulering ved av immunaktivering og synapsemarkører, samt immunaktivering senere i forløpet ledsaget av større grad av nevrodegenerasjon, tap av synapser og nervecelledød. Disse funnene støttes av kognitiv testing og billedundersøkelser, som viser hukommelsestap og svinn av hjernevev som understøtter hukommelsen hos pasientene (hippocampus, bla.) samt utvikling til demens. Disse funnene støtter utgangshypotesen for prosjektet; resultatene viser at vi har subgrupper av Alzheimerpasienter som trenger individuelt tilpasset behandling for å bremse på sykdomsutviklingen. Videre tyder de på at immunmekanismer, tilknyttet endolysosomale systemer i mikroglia kan være avgjørende for tap av synapser, og dermed av hukommelse, og demens. Som et siste stadium av prosjektet har vi derfor utført en klinisk behandlingsstudie (i Slovenia), der en liten gruppe pasienter har fått et synapse-beskyttende medikament. Resultatene fra dette delprosjektet er ikke klart ennå, men vi håper og forventer at funnene vil vise effekter på markører for synapsetap i spinalværken. Resultater som er submittert, men ikke ennå publisert, viser en synaptisk plastisitetsrespons sannsynlig som følge av denervasjon/nevrodegenerasjon. Dette er en ny patologisk mekanisme ved sykdommen som kan vise seg å bli viktig for forståelse og intervensjon i sykdomsprogresjon. Vi har tidligere også publisert på helseøkonomiske aspekter, og har nå også submittert en ny artikkell som relaterer kostnader ved diagnostikk og til anti-amyloid behandling opp mot gevinster i ft. medisinsk behandling, pleie og omsorg, og gevinst i QALY. Denne er svært aktuell opp mot beslutning i EMA om å godkjenne anti-amyloid behandling, og kostnadsprofil ved denne behandlingen.

AD is a devastating and incurable brain disorder causing the majority of dementia cases. AD is defined by common biological criteria and develops on a biological continuum where the disease course includes preclinical periods and starts long before dementia appears. Genetic risks and disease pathways differ between AD subgroups and precision-medicine (PM) approaches are required to develop successful interventions. The PMI-AD consortium will exploit our world-leading technologies and competences to stratify early-stage AD patients using novel mechanistic pathway-to-therapeutic algorithm to develop cost-effective, pathway-adapted diagnostics and early interventions to delay disease onset. We hypothesize that PM can be delivered based on optimized diagnostic tools utilizing innovative pathways and prediction modelling. PMI-AD will focus on Innate Immune (Ii)- and Synapse (S)-related genetics that are tightly coupled to AD risk and are frequently manifested as distinct phenotypes early in the disease. We will employ integrated clinical scores, Ii and S polygenic scores, fluid (blood, cerebrospinal) and MRI biomarkers in advanced statistical modelling using machine learning and deep-learning techniques for Ii and S pathway- and stage -stratification. Furthermore, we will test candidate substances in established experimental models (incl. patient-derived neuron-microglia cultures), to stratify patient groups and perform early therapeutic interventions. Early-stage and pre-clinical trials require use of focused medical nutrition and repurposed drugs with established safety profiles. We will perform cost assessments of health and care-impacts, and trans-European implementation. PMI-AD partners are world-leaders in genetics, biomarker development, machine learning, clinical trials and health economy. PMI-AD will cooperate closely with user-representatives and patient advocate groups to ensure maximal AD prevention effects at a European level.